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孤独症是怎么发生的呢?(1)

病因及发病机制研究进展

分子遗传学

ASD的病因至今未明，但普遍认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。前者包括遗传、神经生物学、免疫和围生期异常等。流行病学调查显示孤独症存在家族聚集现象，一些遗传性疾病如脆性X染色体综合征、结节性硬化、苯丙酮尿症及Rett综合征有明显的孤独症样症状，亦支持孤独症存在遗传性因素。

近年来，有关孤独症的遗传学研究文献可谓浩如烟海，发现人类几乎所有的染色体上均存在与孤独症发病相关的基因变异，整合相关报告发现，孤独症与300多个基因相关，主要分布于10多条染色体。文献分析表明，重复性较好的重要基因有7q21-32、2q24-34、17q21、15q11-13等，这些基因主要在5个方面显示出异常，较突出的是突触功能基因及突触形成相关的基因，以及与突触相关的一些细胞黏附分子基因。对一组名为Neuroligins（NLGN）的神经元蛋白进行研究发现，NLGN3或NLGN4基因被敲除的小鼠没有社交能力，并且伴随惊惶、焦‘虑，与人类NLGN基因突变导致的孤独症相似。另外还有SHANK3、NRXN1等基因在突触形成、分化及维持正常功能中非常重要。研究还显示，孤独症与发育过程中神经元迁移异常、神经细胞内信号传导异常、神经递质紊乱以及神经细胞离子转运异常有关。位于2q34的NRP2基因可引导轴突并控制神经细胞迁移，还可将皮质和纹状体的信息整合并传送到目的地，研究已证实其与孤独症显著相关。一些经典的细胞内信号转导通路的异常如抑癌基因PTEN、TSC1或TSC2、NF1激活的P13K/Akt/mTOR通路与突触的异常增长速度有关[8]，某些单基因遗传病伴有孤独症表型的患者，其孤独症样症状与此类基因密切相关。这些易感基因之间的关系错综复杂，是多个微效基因共同作用导致病变的原因。

目前已知孤独症的发病主要与谷氨酸、γ-氨基丁酸、催产素、5-羟色胺等神经递质相关，相关的基因水平研究亦发现上述神经递质异常。催产素广泛作用于大脑边缘系统，对依恋的形成、社交、认知功能都有影响。许多研究均显示，催产素神经通路异常可以解释孤独症的许多表现如重复行为、认知障碍、神经发育的改变等。催产素受体基因OXTR与催产素释放相关，CD38基因多个核苷酸多态性片段均与孤独症相关[9-11]。

遗传学研究为探讨孤独症病因提供了大量信息，但孤独症临床表现的多样性与复杂性，以及纳入的研究对象缺乏一致性等，导致研究可重复性较差，结果相互矛盾。因此，想要揭开孤独症最终致病基因之谜，还有很长的路要走。

环境因素

众多推论指出环境因素可诱发ASD，其中化学中毒、重金属超标和病毒感染可诱发ASD是几种较为重要的假说。美国国家科学院的一份报告称神经毒性物质和遗传因素的综合作用可能导致了近25%的儿童发育障碍，其中威胁性较大的神经毒性物质是多氯联苯（polychorinated biphenyls，PCB）和有机磷酸酯，有报告称PCB接触者表现为面部识别能力较差、注意力集中困难和智力减退。PCB可引起孤独症样症状的作用机制是线粒体和内质网及肌质网Ca2 释放加速并增加，过多的细胞内Ca2 通过调节天冬氨酸和（或）谷氨酸载体同构体的活性，导致能量代谢异常，引起脑神经元发育异常。据研究显示，体内汞超标或中毒可诱发认知和社交障碍，包括语言丧失、睡眠困难、自伤行为、烦躁、呆望等与孤独症相似的症状。关于病毒感染与孤独症发病的关系并无定论，有研究显示围生期风疹病毒和巨细胞病毒感染激发的自身免疫引起母亲的炎性反应，导致胎儿中枢神经损伤是孤独症的诱发因素，亦有学者认为母亲妊娠期前3个月病毒感染与后代ASD的发生有关，且母亲妊娠期前3~6个月的细菌感染也和ASD有关。