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2015精准治疗脊柱关节炎之路——病情评价和预后判断

脊柱关节炎（SpA）是最常见的导致青少年残疾的一组慢性炎症性风湿性疾病，目前习惯根据骶髂关节损害情况把SpA分成两大类，一为确定的强直性脊柱炎（AS）或放射学中轴脊柱关节炎（axSpA），而那些没有影像学结构损害而只有骶髂关节核磁显示的炎症改变或者HLA-B27阳性同时具有2项以上其他脊柱关节炎特征的患者被称为放射学阴性的脊柱关节炎（nr-axSpA）。SpA多首发于具有一定遗传素质的10～30岁青少年，在一定的环境因素影响下，人体免疫和炎症系统出现紊乱，出现骶髂关节炎和附着点炎，部分患者还可以影响外周关节和肾、心、肺以及神经系统等；最终导致残疾及劳动能力的丧失。诊断明确的两大类SpA推荐的治疗路径却极为相似，首先是用足量的传统抗炎药如非甾体抗炎药（NSAIDs），如果治疗失败或者不理想则加用肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）。

精准医学是最近几年医学分子生物学和数据储存和统计分析技术的发展应运而生的新的治疗理念，曾小峰教授认为：“精准医学是循证医学的升级版，转化医学的终极版”。SpA等风湿性疾病是临床上最富有个性和差异的一大类疾病，是最早也是最适合应用精准医学理念的一大类疾病。2015年EULAR学术盛宴刚刚结束，虽然SpA治疗方法仍然乏善可陈，发表的文献也不到类风湿关节炎（RA）的1/5，但精准医学的理念却悄然升起。

精准医学的理念就是在充分了解患者的遗传背景、分子生物学特点、骨代谢和炎症指标以及临床和影像学特征之后对患者的预后发展和适用药物做出精准预判，选择最符合患者个性特点的治疗方案。目前大部分疾病还很难做到绝对的精准，但是精准医学的理念和治疗方法必然是临床医学的发展趋势。风湿病学者们对精准治疗的渴望在2015年EULAR年会中得到集中体现。

疾病的发生和发展与个体的基因背景密切相关，精准医学在部分领域被理解为基因预测学。虽然基因组学的研究很难解释疾病的所有问题，但仍然被认为是决定疾病的最关键因素之一。2015年EULAR年会中有关SpA的易感基因以及不同基因对预后和治疗反应预测的报道也较为集中。法国的Dougados报道HLA-B27、抽烟和骶髂关节核磁炎症是放射学阴性脊柱关节炎2年内发展为阳性的危险因素，而且HLA-B27阳性的病人似乎具有对TNFi更好的治疗反应。古洁若教授的一项研究认为HLA-B27亚型可能和SpA不同的临床表现相关，如HLA-B*2705更容易出现虹膜炎。内质网氨基肽酶(ERAP1)是调控白细胞I类抗原递呈过程的关键分子并影响HLA-B27阳性患者AS的发生和发展，其rs27044/rs30187单体型和AS更为密切。家族聚集SpA的GWAS分析显示编码p38-aMAP的APK14基因多态性和SpA密切相关。土耳其的一项研究发现NK细胞KIR3DS1基因激活可能是AS发病和病情进展的重要原因，白介素23受体基因多态性、TNFα-308和IL-6-174启动子基因多态性与脊柱关节炎的发生和对TNFi的反应密切相关，说明研究基因背景对优化治疗很关键，但距实际临床应用仍有不少差距。Canada的一项报道发现基因的甲基化和抽烟与AS的放射学进展密切相关，说明基因转录后的修饰在SpA的病情发展中也具有重要意义。意大利研究者发现Ig重链HS1.2A增强子基因多态性和SpA密切相关，提示自身免疫因素特别是B细胞参与了SpA的发生发展，而且SpA患者针对于包柔螺旋体、阿士疏螺旋体、埃立克体、沙眼衣原体和肺炎衣原体IgG和IgM型抗体明显增加，提示异种抗原刺激所引起的免疫反应在疾病发生中可能具有一定作用。SpA因为缺少B淋巴细胞的激活和自身抗体产生的证据而被广泛认为属于自身炎症性疾病的范畴，但自身免疫在疾病的发生发展中的重要作用也应得到重视。

SpA的分子和细胞水平的研究对于发病机制的探讨和发现新的干预靶点都具有重要意义。研究SpA骨赘形成机制仍然是目前的热点，Wnt通路的抑制剂硬骨素和Dkk-1水平降低和SEMA-3A升高对新骨形成具有预测价值。胎球蛋白（fetuin-A）、TGFβ1、骨钙素和血VEGF水平也具有提示AS疾病活动和预测新骨形成的作用。血YKL-40水平和AS病人功能损害和脊柱关节损害、疾病进展密切相关。英夫利西单抗治疗14周后外周血循环成骨细胞和P1NP明显减少 ，TNFi和炎症、脂肪化生以及成骨细胞活性密切相关，德国的一项研究发现脂肪细胞转分化和脂肪回填在AS患者的骨软骨侵蚀部位明显增加，并发现纤维组织中成骨细胞的增加。神经鞘氨醇具有调节细胞增生、凋亡和炎症的作用，可表达于AS腱鞘和骨周围富含骨母细胞的结缔组织中并参与敏感部位的新骨形成。精氨酸酶可水解精氨酸为鸟氨酸和尿素，影响细胞增殖和胶原合成，并可诱发局部炎症反应，和软骨过度合成密切相关，抑制精氨酸的表达可以抑制炎症刺激后的骨形成。AS患者内皮细胞异常和炎症及疾病进展密切相关，中性粒细胞和经典单核细胞是骨形成的关键，而淋巴细胞和非经典单核细胞可能和炎症关系密切，氧化应激和线粒体功能异常在炎症发展和新骨形成中也具有重要地位。意大利的一项观察发现肠道菌群失调引起单核细胞无能和CD14表达下调和AS的炎症密切相关，AS患者外周血还发现自噬的异常，非折叠蛋白反应（UPR）和自噬的增强及其相互作用是AS发病的重要机制之一。IL-17A阻断可以抑制脊柱炎和关节炎，同时抑制新骨形成，而TNFi治疗后IL-17、TGF-β和骨保护素明显减少，破骨细胞骨吸收活性增加。上述分子生物学指标的异常一方面具有预后判断的作用，另一方面对于寻找新的干预靶点也具有重要意义。

临床指标对预后判断和治疗的指导意义被广泛接受，也是此次年会的热点。加拿大的一项观察认为年龄、吸烟、基础ASDAS和CRP水平对临床预后判断具有重要意义，但对影像学变化无预测价值。而较好的早期治疗反应（3个月）是维持持续缓解的最重要的因素。法国的一项研究认为只有男性axSpA患者的MRI-SI炎症和临床活动指标ASDAS、血沉、CRP等有关，而女性则相关性不明显。基础 CRP水平比年龄、性别、ASDAS-CRP和HLA-B27能更好地预测接受依那西普治疗的疗效，但和NSAIDs以及柳氮磺吡啶的治疗反应无关。TNFi治疗后ANA阳性可能影响临床疗效进而影响预后，英夫利西单抗和阿达木单抗血药浓度和的治疗反应强相关，说明药物代谢和免疫反应的差异同样可以影响药物的疗效。2周时的治疗反应是预测24周反应的较好指标。治疗之初脊柱活动受限的程度越明显，对TNFi的反应越差。抑郁和焦虑能明显影响TNFi的疗效，初始治疗失败和中断治疗的患者均增多。RAPID-axSpA（NCT01087762，有5个国家参与）的研究结果显示，年龄、患病时间、男性和高BMI和疾病的结构损害密切相关。来自挪威和爱尔兰的两项研究证实过重和肥胖的SpA患者具有较重的症状和功能损害，并且具有较高的心血管疾病风险。

SpA的影像学改变是治疗的焦点，韩国的一项488 例AS患者观察中发现有60例（12.3%）具有髋关节损害，其中7例（11.7%）有放射学进展而5例（8.3%）进行髋关节置换，另一项研究认为78%的髋关节损害发生在患病的前3年。axSpA新发炎症更容易出现在既往曾经有炎症的部位，但是有研究认为存在或不存在放射学（X线）骶髂关节炎不是TNFi疗效的预测因素，而SpARCC早期炎症缓解是TNFi持续缓解的重要影响因素。在AbbVie支持的一项多中心研究中发现，临床活动而磁共振无脊柱和骶髂关节炎症的患者应用阿达木单抗可预防新核磁活动病变发生。脊柱和骶髂关节脂肪沉积独立于萘普生和英夫利西单抗的治疗和炎症的缓解。而来自荷兰的报告认为任何时间椎体角核磁所见炎症和脂肪沉积的存在均是韧带骨赘形成的预测因素，DWI核磁成像技术可能是判断疾病活动和治疗效果的较好方法，而超声和PET(-CT/MRI)成像和MRI一样不仅可用于诊断并具有预后判断作用。

NSAIDs和TNFi仍然是目前最好的治疗，虽然不是所有的研究都提示NSAIDs可以抑制结构破坏，不同NSAIDs作用是否不同尚不清楚。观察足量双氯芬酸和吲哚美辛治疗SpA的疗效，治疗前具有骶髂关节炎和CRP升高的患者症状改善更明显，一项应用NSAIDs治疗6周的观察研究发现骶髂关节炎症减轻（SpARCC减少超过8%，P=0.043)，而52周萘普生治疗未能防治新发炎症。俄国的一项研究证实每天90mg的依托考昔能减轻SIJ骨水肿，而每周3次以下的用法则无明显作用，但双氯芬酸持续和按需给药未显示影像学进展的差异。在TNFi的基础上加用NSAIDs明显改善疼痛、晨僵、BASDAI和ASDASESR，而炎症指标无差异。意大利的一项队列研究发现应用生物制剂之后只有1/3患者疾病活动得到控制（ASDAS-CRP），并且和是否合用NSAIDs密切相关。一项为期10年的TNFi治疗AS的研究显示虽然放射学指标持续进展，但是功能指标BASFI并没有恶化，BASFI和疾病活动指标 BASDAI密切相关而和影像学指标mSASSS无关，说明良好的炎症控制可抵消影像学进展的不利影响。另一项观察发现TNFi治疗维持缓解和低疾病活动度1年以上的患者可有半数成功停止药物治疗。除了NSAIDs和TNFi外，其它潜在的治疗药物特别是IL-17或者 IL-23 的靶向治疗以及磷酸二酯酶4抑制剂(PDE-4)显示出了很好的应用前景。

EULAR年会有关SpA的报道描绘出疾病研究的概貌，其中从基因背景、分子生物学特点以及临床和影像学等几个方面讨论相关因素和SpA发生发展的关系以及在预后判断中的意义，为精准医学的理念在临床实践中的应用提供新的素材，虽然主流的治疗仍然没有超越NSAIDs和TNFi两大类药物，但新的治疗理念和治疗方法正在酝酿，如早期长疗程持续的炎症抑制策略和新的治疗药物和干预靶点等。但是中国人原研的文献仍然较少，希望中国的风湿病同道在未来SpA精细化和精准化的研究和治疗中占有更高的地位。