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婴儿血管瘤治疗新方法最新突破

婴儿血管瘤治疗新方法在2015年欧皮会受国际关注

第24届欧洲皮肤性病学年会（EADV）于2015年10月7-11日在丹麦首都哥本哈根举办。四川大学华西医院皮肤科冉玉平教授在会上做报告。冉教授在临床工作中发现婴儿血管瘤的新疗法，在系列病例观察积累基础上获得国家自然科学基金资助做分子机理探讨。此为基于临床的原创研究，经大会学术委员会权威专家严格评审从众多投稿中脱颖而出，定在最新突破（Late Breaking News）会场报告。冉教授用治疗前后临床和皮肤镜观察相片、生动讲述了婴儿血管瘤新疗法发现的故事和机理研究进展，吸引了全场皮肤科专家。两位大会主席对冉教授的发现表示浓厚兴趣，多位同行前来与冉教授握手合影表示祝贺。 

附：口服伊曲康唑成功治疗婴儿血管瘤:病例系列报道

摘 要

治疗婴儿血管瘤对临床医生具有挑战性，尤其是当其伴有剧烈疼痛和进食困难时。目前标准治疗方案为糖皮质激素或普萘洛尔，但临床效果并不总是理想的。我们现报道使用口服伊曲康唑（5 mg/kg/d）成功治疗6例婴儿血管瘤。治疗第1个月皮损血管瘤颜色变浅、血管瘤生长速度放缓，随访第3个月时所有患儿皮损明显改善。最后所有皮损改善80～100%。疗效经过医生和患儿家长共同评判。口服伊曲康唑依从性良好，不良反应较少且轻微。虽然伊曲康唑对某些肿瘤在体内外实验中均有抑制血管生成和抑制肿瘤生长的作用，但伊曲康唑治疗婴儿血管瘤的机制还需深入探讨。

临床资料

第一个患儿为2个月大女婴，因左臀部与大腿之间褶皱处血管瘤破溃10天（图1a）于2011年11月23日就诊。溃疡处取分泌物镜检和培养确认有白念珠菌感染。为治疗局部真菌感染和可能的继发细菌感染，我们给予患儿口服伊曲康唑胶囊（5 mg/kg/d）（每100mg胶囊微粒被均匀分成5等份，每份20mg混溶于全脂牛奶送服，100mg分5天服完），同服头孢地尼50mg/d，外用1％萘替芬-0.25％酮康唑乳膏。7天后真菌镜检阴性。12天后停用头孢地尼。伊曲康唑共给药14天，总量280mg。溃疡痊愈，周围残留环状红斑（图1b），彩色超声多普勒检查为血管瘤。因春节来临，患儿父母决定延迟血管瘤治疗。3个月后，随访发现大部分血管瘤奇迹般消失（图1c）。

图1 第1例和第2例患儿口服伊曲康唑的临床疗效。第1例患儿（a）治疗前，（b）随访半个月，（c）随访3个多月。第2例患儿（d）治疗前，（e）随访1个月，（f）随访3个多月，（g）和最后一次随访（19个月）。

第二个患儿为4个月大女婴，体重7kg。发现右手中指和环指间血管瘤溃烂结痂，血管瘤累及整个手背（图1d）。当触碰该皮损时患儿因疼痛而哭闹。根据KOH镜检结果诊断为继发念珠菌感染。经过详细沟通，患儿家长同意接受伊曲康唑治疗溃疡及血管瘤。口服伊曲康唑剂量为100mg分3天服用完，共服用14天，总剂量为470mg。同时局部用生理盐水湿敷7天，溃疡愈合，1个月后血管瘤轻微退色，3个月后红斑明显消退（图 1e）。6个月后红斑已大部分消失（图1f）。在随访19个月后，右手血管瘤已经不易认出（图1g）。

图2 第3-6例患者口服伊曲康唑的临床疗效（随访时间从左至右）。第3例患儿（a）治疗前，随访1个月、3个月和最后一次随访（12个月）；第4例患儿（b）治疗前，随访1个月、3个月和最后一次随访（12个月）；第5例患儿（c）治疗前，随访1个月、3个月和最后一次随访（6个月）；第6例患儿（d）治疗前，随访1个月、3个月和最后一次随访（6个月）。

 

在患儿家长知情同意前提下，口服伊曲康唑还被应用于其它4例（女3例，男1例）未发生溃疡的血管瘤患儿。4名患儿的血管瘤无论从颜色和大小上都得到了80～100%的改善（图2）。所有6例患儿的临床特点与治疗过程详见表1（略）。伊曲康唑口服剂量为5 mg/kg/d（20～50mg/d），总量平均为1299 mg （280～2379 mg）。疗程2～9周，随访周期平均为9.7个月（3～19个月）。在随访第1个月，所有病例均可见血管瘤颜色稍变淡，生长速度变缓。随访3个月后皮损颜色明显变淡。患儿口服伊曲康唑的依从性良好。肝功能和血常规治疗前后结果均正常。有2个患儿曾出现腹泻，但很快好转，并未中断治疗。

讨 论

为避免对患儿进行侵入性检查及应对家长的担忧，本组患儿未做病理活检，而依据临床表现及彩色超声多普勒检查诊断血管瘤。所有患儿的血管瘤均在出生后发现且有长大趋势，排除了“快速消退先天性血管瘤”，后者在出生时就已经成熟。血管瘤在出生后第1年处于快速增殖期，随后进入稳定期和消退期，可在5-10岁时退化或完全消退。本文6例婴儿血管瘤（2～5个月大）在口服伊曲康唑后1个月部分皮损消退，在3个月后所有患儿皮损均明显消退，部分患儿痊愈。因此伊曲康唑可使婴儿血管瘤在1岁之内消退，表明伊曲康唑与血管瘤消退密切相关，为血管瘤治疗提供了更优化方案，可预防和减少血管瘤的医疗风险及瘢痕等。伊曲康唑是一种安全、高效的三唑类抗真菌药物，在世界范围使用20余年。伊曲康唑在门诊患者使用中安全性良好，即使用于婴儿。其亲脂性使得药物在皮肤、指甲、肌肉和肝脏中浓度高。伊曲康唑在大多数组织中的浓度为血浆浓度的2-3倍，在女性生殖道中约为5-6倍，在皮脂腺密集的皮肤中高达10倍，在脂肪组织中高达20倍。血管瘤为良性实体瘤，故伊曲康唑也可能在瘤体中维持较高药物浓度达到治疗目的。伊曲康唑有效药物浓度在停药后可在角质层保持4周，指甲保持6周。因此，伊曲康唑在组织中较高和持久药物浓度可能是用药2周治疗婴幼儿血管瘤有效的原因。

迄今在所有唑类药物中伊曲康唑除了抗真菌外还有独特的较强地选择性抑制血管内皮细胞增生作用，在很低浓度即可抑制人脐静脉内皮细胞，其IC50为0.16umol/L，比人包皮成纤维细胞和Jurkat T细胞的都低很多。最近在体内外实验中也被证实伊曲康唑对肿瘤有治疗作用。在多发原发性异种移植肺癌模型中，伊曲康唑有抗血管生成作用和改善细胞毒性化疗药物的疗效。伊曲康唑治疗中晚期肺癌患者中也取得了相同疗效。约翰霍普金斯大学发现高剂量伊曲康唑（600mg/day）对去势抵抗的前列腺癌患者有一定抗肿瘤活性。在最近另一项开放探索性II 期临床试验中发现伊曲康唑有抗基底细胞癌作用。已知伊曲康唑影响血管生成及抗肿瘤作用机制是直接阻断促血管生成因子包括血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子，还可通过抑制hedgehog信号通路下调促血管生成因子受体表达、调控上皮-间充质相互作用、细胞增殖、细胞周期、生存和血管新生等。伊曲康唑通过破坏内皮细胞胆固醇转运来抑制其哺乳动物雷帕霉素靶点，从而影响内皮细胞的存活。正如Leaute-Labreze等2008年首报β-受体阻滞剂普萘洛尔可用于治疗婴儿血管瘤一样，伊曲康唑首次用于治疗血管瘤也缘于偶然，而在随后的5例治疗中得以证实，虽然机制尚不清楚，但有望成为一种安全、方便的治疗血管增生性疾病，特别是婴儿血管瘤的新方法。

（译自：Ran Y, Chen S, Dai Y, Kang D, Lama J, Ran X, Zhuang www.yihu.com treatment of oral itraconazole for infantile hemangiomas: A case www.yihu.com of Dermatology, 2015, 42: 202-206）

【专家介绍】

 冉玉平

主任医师，教授，博士生导师

四川大学华西医院皮肤科教授

中国菌物学会医学真菌委员会副主委，中国微生物学会医学真菌学专业委员会副主委，国际医学真菌学会(ISHAM)中国分会副主委，亚洲太平洋医学真菌委员会理事，中华医学会皮肤性病学分会第十四届常委，真菌学组副组长。四川省医学会皮肤性病学专委会主任委员，四川省学术技术带头人，国家继续教育项目《皮肤真菌病基础和临床研究进展讲习班》负责人，培训医学真菌学专门人才600余人。培养博士生和硕士生80余名。

主攻病毒、细菌、真菌、寄生虫等感染性皮肤病。实践转化医学真菌学：对皮肤癣菌病（头癣、体股癣、手足癣、甲真菌病）、皮下真菌病（孢子丝菌病、着色真菌病）、声带和耳曲霉病、马拉色菌相关疾病、马尔尼菲青霉病、隐球菌病、镰刀菌病等侵袭性真菌感染及儿童真菌病的临床和实验研究有丰富经验，诊治多例疑难病例。全球首报婴儿血管瘤新疗法。应用皮肤镜建立医疗教学科研创新平台开展皮肤病精准诊疗。