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中国Prader-Willi综合症（PWS）诊断

中国Prader-Willi综合征诊治共识 Prader-Willi综合征(PWS)又称肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征，由Prader等于1956年首次报道，是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病。国外不同人群的发病率约为1／10000～1／30000，我国缺乏流行病学资料。PWS是症状性病态肥胖的重要病因之一，早期诊断和合理干预对改善患儿的生活质量、预防严重并发症和延长寿命至关重要。 一、临床表现 PWS的临床表现复杂多样，自胎儿期起已有异常表现、并呈现随年龄而异的时序化临床症候群，涵盖了生命过程中生长、发育、代谢等各方面。我国对儿童PWS已有临床特征研究等报道，但主要为家系或个例报道，其中相对大样本的研究提示中国PWS患者与国际上普遍描述的以西方人群为主体的临床表现不尽相同。中国的研究数据显示，PWS患儿在胎儿期活动减少，新生儿期均存在肌张力低下，婴儿期喂养困难，但只有12.9％的患者身材矮小，54.5％具有典型面容，35.5％表现出自我皮肤损伤。婴儿期营养不良是中国PWS患儿突出的表现。具有广泛代表性的中国儿童PWS临床特征谱尚待更大样本资料总结。 二、遗传机制 PWS为父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷所致。15q11.2-q13区域长约6Mb，从染色体长臂远端至着丝粒方向可依次分为远端非印记区域、Angelman综合征印记区、PWS印记区及近着丝粒处断裂点BPl和BP2间的非印记区域4个亚区。印记中心(imprinting center)位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域，掌控印记区内父源印记与母源印记之间的转换。PWS主要遗传类型包括： 1．父源染色体15q11.2-q13片段缺失(西方PWS患者占65％～75％)，包括缺失I型T1D(BPl～BP3间)、缺失Ⅱ型T2D(BP2～BP3间)；中国和亚洲人群该型的比例稍高于80％，要高于西方人群。 2．母源同源二倍体(UPD)导致15q11.2-q13区域的父源等位基因缺失(占20％～30％)。 3．印记中心微缺失及突变(占1％～3％)。 极少数PWS患儿(＜1％)由于15号染色体发生平衡易位，尽管保留了SNURF-SNRPN基因的启动子和编码序列及其转录活性，但患儿仍呈PWS的典型表现。已有报道指出父源表达的snoRNA基因簇SNORD 116的缺失可能与PWS的表型关系密切。 三、诊断 1.临床评分诊断 中国儿童的PWS临床特征与国外不尽相同。制定PWS临床诊断评分标准时需考虑种族差异。考虑到我国此领域相关研究尚少，现阶段PWS临床评分标准，推荐仍以参考国际标准为宜。目前国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的标准：包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄＜3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。 2.分子遗传诊断 PWS临床评分诊断标准受年龄、病程、种族等多因素影响，易致漏诊或延误诊断，确诊需依据分子遗传诊断。诊断方法包括染色体核型分析技术、荧光原位杂交(FISH)、微卫星连锁分析(short tandem repeat，STR)和甲基化分析等。甲基化特异性聚合酶链反应(MS-PCR)应用早而广泛，检测符合率≥99％，但无配套试剂、操作较为繁琐，且无法区分各种缺陷类型；但其价格低廉，对于该实验条件较成熟的单位可作为筛查手段。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)通过设计好的多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率≥99％，但无法区分UPD和印记中心甲基化异常，需结合STR分析明确诊断并分型。MS-MLPA检测费用相对较贵，但有标准化配套试剂。综合国际已有经验和国情，建议根据所在实验室已有条件和经验选择相应的分子诊断方法。