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转：甲状腺功能减退症的孕妇妊娠结局

摘要：育龄妇女甲状腺功能异常影响妊娠的过程和结局。临床甲状腺功能减退症（甲减）及亚临床甲减可引起不孕，并与自发性流产、妊娠期高血压疾病、早产、胎盘早剥、胎儿窘迫及低体重儿的发生有关，还可导致新生儿智力低下，应当推荐孕前和孕期进行甲状腺功能检查。

　　关键词：妊娠；甲状腺功能减退症；亚临床甲减；妊娠结局

　　甲状腺疾病是一种不易被识别，但危害性较高的慢性病，90%以上是由于甲状腺本身疾病所致。妊娠期甲状腺疾病不再是既往观念中的少见疾病，目前认为，女性甲状腺功能减退症（甲减）较男性多见，且随年龄增加患病率呈上升趋势，尤其是亚临床甲减易被忽视，近年来受到产科医师的关注。与甲状腺功能亢进相比，母体甲状腺功能减退可影响妊娠的过程和结局，对生殖健康和子代的影响更大，对胚胎发育、妊娠期并发症的发生和后代智力有明显影响。本文汇总妊娠合并甲减导致不孕、流产、早产等的流行病学数据，以期引起临床同道的重视，并对育龄妇女在受孕前和孕期给予指导。

　　1、概述甲减是一组以甲状腺激素分泌不足、机体代谢率降低为特征的疾病。

　　内科诊断分为4类：（1）没有临床表现，又无甲状腺激素低下者称亚临床甲减（subclinical hypothyroidism，SCH），诊断依据为：血清中促甲状腺激素（TSH）水平大于正常参考值上限，而游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平在正常参考值范围内。SCH不包括其他原因引起的TSH升高，如：早期肾上腺功能衰竭、慢性肾病、严重非甲状腺疾病恢复期、存在TSH抗体及TSH受体失去活性等。（2）胎儿及新生儿甲减命名为克汀病（呆小病）。（3）发育前儿童期为幼年甲减，严重时称幼年黏液性水肿。（4）成人较重的甲减称黏液性水肿。源于甲状腺组织的疾病，如自身免疫性甲状腺疾病的甲状腺炎症（桥本病）等称为原发性甲减（特发性甲减），多数原因不明。源于脑垂体和下丘脑者为继发性甲减，包括席汉综合征、肿瘤放疗、甲亢术后；也有学者将源于下丘脑者称为第三级甲减。产科应当关注的是先天性甲减（congenitalhypothyroidism，CH），包括新生儿一过性（占10%）、甲状腺激素合成障碍（占10%）、中枢性（占5%）和甲状腺发育不全（占75%）。孕期甲减常见有以下3种情况：（1）幼年或青春期甲减经治疗后妊娠。（2）成年期甲减经治疗后妊娠。（3）甲状腺功能亢进的腺瘤经放疗或手术后，出现继发性甲减，经治疗而妊娠。生理状态下，妊娠期由于全身血容量增加，肾小球滤过率增多，碘廓清率增高，促使血清碘水平下降。自妊娠开始，甲状腺激素的需求量大大增加，可以增加25%~50%，出现生理性“甲状腺功能减退”的状况。母体孕期对甲状腺激素的需求量主要是由于胎儿生长和新陈代谢而增加。应激状态的甲状腺组织可以出现代偿性增生肥大，也可引起甲状腺肿样增大。随着妊娠的延续，抗甲状腺激素抗体滴度有所下降，“甲状腺功能减退”的症状可获得改善，但产后可出现反弹现象。这种生理状态在有甲减的患者或本身甲状腺功能存在异常时，有严重加剧倾向。甲减女性妊娠率降低，即使妊娠，发生死胎的机会也较甲状腺功能正常者增高2倍，而且妊娠合并甲状腺功能低下引起的自发性流产、贫血、妊娠期高血压、胎盘早剥、胎儿生长受限、神经系统发育不良、畸胎、产后出血、死胎、早产、低体重儿、新生儿呼吸窘迫综合征的发生率增加。但经及时治疗即可改善预后，约有1%的妇女经治疗可妊娠。

　　2、妊娠合并甲减对妊娠结局的影响目前大样本研究资料少，可以追踪的资料提示，SCH的患病率为7.5%~8.5%，此类患者可以发展为临床甲减。我国妊娠期SCH患病率1.0%，每年发展为临床甲减的危险率为2%~5%，其发生率与TSH水平成正比，在甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性的妇女中明显。临床上也可见约5%的SCH妊娠妇女会在产后1年内恢复正常。美国妊娠期临床甲减患病率为0.3%~0.5%；亚临床型甲减老年人多见，患病率为2%~7%。也有报道，妊娠期亚临床甲减的患病率为2%~3%，一般没有明显临床症状，然而对子代的体格、智力发育均会产生不良影响，往往被本人及医务人员忽视，1/3妊娠妇女漏诊，得不到及时纠正。临床甲减及亚临床甲减对妊娠和胎儿均会产生威胁，还可导致新生儿智力低下。

　　2.1 不孕在不孕症妇女中，甲减的患病率明显升高，约为23%。文献报道，甲减妇女由于生殖内分泌异常，激素代谢失衡，无法排卵，甲减严重时，70%以上出现排卵障碍和不孕，未经治疗的妇女妊娠率很低。甲减病情较轻时，予以替代治疗后则有可能妊娠。Abalovich等的研究显示，SCH在不孕妇女中发生率明显增高，SCH卵巢衰竭发生率为40.0%，排卵障碍发生率为15.4%。甲状腺自身免疫异常（甲状腺功能正常） 和亚临床甲减也成为导致辅助生殖技术后流产的一个新因素，甲状腺自身抗体阳性者，辅助生殖技术后的流产率高达50%，而甲状腺抗体阴性组仅为23%。

　　2.2 并发症妊娠合并甲减者妊娠后发生死胎的机会可增加2倍，发生流产、胎儿生长受限、神经系统发育不良或畸胎的风险都会增高，而且出现各种并发症如子痫前期、胎盘早剥的机会高于正常女性。但只要孕妇能够正规孕期保健，及时发现、及时治疗应当可以改善预后。

　　2.2.1 流产甲减患者妊娠后，基础代谢率更低，生理活动基本处于低水平，加上早孕反应，多数孕妇入量减少，营养状态较正常孕妇更差。研究发现，当孕妇含有甲状腺抗体时（包括抗过氧化物酶、抗微粒体、抗甲状腺球蛋白），不论甲状腺功能如何，自然流产的发生率为正常妇女的2倍。新近研究显示，自然流产的妇女中，SCH 和（或）TPOAb阳性率与TSH水平呈正相关，TSH值每增加1倍，流产率增加60%。抗甲状腺抗体的存在对胎儿和新生儿产生的危害似乎与甲状腺功能关系不大，属于甲状腺抗体的毒性作用，还是仅为一种自身免疫异常的状态，或者与其他足以引起反复流产的抗磷脂抗体等相关，有待进一步研究。早期妊娠时，甲减者流产风险明显增加，大约在60%（OR=1.60）。保胎基本上不起作用，容易发生胎死宫内。756例孕早期妇女研究显示，妊娠期SCH流产发生率显著增加，结果分析可见，亚临床甲减孕妇流产发生率为15.48%，TSH正常组流产发生率仅8.86%，两组间差异有统计学意义。免疫因素导致不孕时，甲状腺自身抗体（甲状腺球蛋白抗体、TPOAb）是其重要原因之一。

　　2.2.2 早产SCH孕妇早产的风险、发生低出生体重儿及胎盘早剥的风险较正常孕妇明显升高，在合并TPOAb阳性时其风险增加更加明显。25 756例甲状腺功能筛查后分娩的妇女回顾性研究分析显示，404例（2.3%）为亚临床甲减，临床甲减孕妇胎盘早剥风险显著增加至200%（RR 3.0），胎盘早剥的相对危险度是甲状腺功能正常孕妇的3倍；早产风险增加80%（RR 1.80）。另有研究显示早产的发生率是甲状腺功能正常孕妇的2倍。胎盘发育异常最严重的并发症是胎儿生长受限，新生儿平均出生体重低于对照组，妊娠合并甲减组[（3191.8?659.4）g]，对照组[（3301.9?423.1）g]；小于胎龄儿的发生率（12.3%）也高于对照组（2.5%）。因为发生妊娠并发症，治疗性早产的发生率也增加。

　　2.2.3 子痫前期高血压的严重程度与甲减的严重程度相关。有研究表明，妊娠合并甲减时子痫前期发生率为44%，甲减合并子痫、子痫前期及妊娠合并慢性高血压的患病率分别为22%、15%和7.6%，子痫前期发生率为对照组的2倍。甲减孕妇妊娠期高血压疾病的发生原因尚未完全清楚，可能与其心输出量降低，外周循环阻力增加，交感神经张力继发性增强，肾上腺素能拟交感神经兴奋性增加相关，也可能为继发。子痫前期时，在肾小球及胎盘发现有抗甲状腺抗体免疫复合物沉积。

　　2.2.4 糖尿病SCH导致糖尿病发生率可达47%，1/3 的1型糖尿病患者伴有甲状腺功能异常，妊娠期糖代谢异常发生率（24.6%）明显高于对照组（11.4%）。l型糖尿病患者前瞻性队列研究显示，追踪妊娠前、妊娠早期、妊娠晚期及产后1年内甲状腺功能检查结果，发现妊娠早期22.5%和妊娠晚期18.4%的患者有亚临床甲减的表现。在荷兰人群中，1型糖尿病的妇女妊娠期亚临床甲减和产后甲状腺功能异常（PPTD）的发生率是正常人的3倍。

　　2.2.5 妊娠期贫血是甲减患者常见合并症之一，发生率为31%。甲状腺激素缺乏会致造血功能抑制，红细胞生成素减少，胃酸减少及维生素吸收障碍，大约70%SCH可伴轻、中度贫血，常见为正常色素和小细胞低色素贫血，少数伴有恶性贫血。在孕期检查中，对贫血孕妇除注意地中海贫血的筛查外，应注意检查甲状腺功能。

　　3、先天性甲减的筛查甲减并不罕见，每3000名新生儿就大约有1~2名发生先天性甲减，2008年全国统计数据显示克汀病患儿约17万（不包括类克汀病）。随着对出生缺陷筛查的重视，先天性甲减的筛查列为必查项目，筛查数据不断更新。国际筛查学会报道，世界各国的CH发病率为1/4000~1/2600。目前，我国尚缺乏大样本流调的数据。根据我国部分筛查实验室统计，发病率为1/3624，近期公布的先天性甲减的患病率为1/40 000~1/3000。女性多见，男女比例为1∶2。根据国家卫生部的要求，目前我国新生儿甲状腺功能筛查覆盖率已经超过了60%，每年有超过50%的新生儿接受甲减的筛查，发病率为1/2050。通过重视筛查工作、提高筛出率、早期发现、克汀病患儿在出生后6周内被诊断和治疗，90%以上患儿能恢复智商。新生儿的筛查应当在出生后48 h至4 d内进行，取新生儿全血于干血滤纸片上测定TSH水平，该方法利于检出原发性甲减和高TSH血症，但对中枢性甲减、TSH延迟升高患儿，如此时病人已经出院，应当告知其何时来院检查，以免引发纠纷。CH的治疗应当在出生后2个月内开始，治疗越早预后越好。应当加强对产科工作人员的教育，尽量保证新生儿全覆盖，假如接产医院没有条件做新生儿筛查，可以将干血滤纸片送至有条件检查的单位检查，这也是国家卫生部的要求。

　　4、展望母体甲状腺功能对妊娠结局和后代均有影响，2004年，美国甲状腺学会（ATA），美国妇产科学会（ACGO）及美国临床内分泌学会（TES）已经提出对妊娠妇女应作甲状腺功能筛查。《中国甲状腺疾病诊治指南》及国际指南委员会关于妊娠期和产后甲状腺功能异常的临床指南的建议也推荐常规对妊娠妇女进行TSH水平的筛查。 随着国家对出生缺陷筛查的重视和人口素质要求的提高，2011年5月7日全民甲状腺健康教育和科普宣传公益项目暨第三届国际甲状腺知识宣传周由中国健康教育中心主办并在北京启动，呼吁公众认识甲状腺疾病的危害，重视甲状腺健康。2012年中华内分泌学分会和中华围产学会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》的发布，将会引发产科更加重视甲状腺功能异常的筛查，不断规范筛出流程和筛查质量，为降低妊娠合并症，减少新生儿出生缺陷发生，提高人口素质做出努力。