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泌尿系结石发病危险因素临床研究新进展

肾结石在中老年男性（30~60岁）的发病率很高，约为10%，并且依赖于年龄、性别和种族而改变[1-2]，导致的疼痛和血尿困扰许多患者。近80%的肾结石为草酸钙结石，15%为磷酸钙结石，其余为尿酸结石、胱氨酸结石及感染性结石。肾结石的形成机制尚未完全清楚，肾钙化斑、过饱和晶体，结石基质，晶体抑制物质、异质促进成核学说是结石形成的基本学说。低尿量、高钙尿、高尿酸尿、低枸缘酸尿、高草酸尿、尿ph值异常、高尿酸尿都会导致其的形成。探索肾结石与其他疾病的相关性及其治疗已经成为全球范围内经济及社会医疗的极大开销[3]。

1 代谢综合征

代谢综合征（metabolic syndrome）指生理代谢层面的心血管危险因子的聚集现象，其部分依赖于与肾相关的胰岛素敏感下降及高胰岛素血症,临床主要为肥胖、血脂异常、高血压、高血糖等集合表现。流行病学、组织病理学及荟萃分析显示代谢综合症的发生与肾结石的患病率密切相关（优势比1.2,95%置信区间1.11~1.51）。文献报道48.7%的肾结石患者伴有代谢综合征[4]，而代谢综合征患者中肾结石的患病率为7.5%~8.8%[5]。

1.1 高血压 肾结石及高血压之间存在联系最早发现于1760年。CAPPUCCIO等[6]对503男性肾结石患者的前瞻性分析显示高血压与正常血压的发病相对风险（relative 

risk，RR）为1.96。 STRAZZULLO等[7]通过110例患者病例对照研究,评估原发性高血压与血压正常人中的钙代谢，结果显示高血压患者尿钙排泄率高、尿草酸钙及尿磷酸钙的饱和度高。与此同时，高血压患者钙代谢异常,特别是甲状旁腺活动增加、尿环腺苷酸升高、肠钙吸收增加。一些研究中也发现高血压患者的尿酸水平增加[8]、尿柠檬酸的含量减少[9]、尿枸橼酸盐的排泄量低，尿pH值降低。这些可能在高血压患者的肾结石形成过程中起着关键作用。

1.2 肥胖 广泛研究证实西方国家肥胖及身体质量指数（body 

mass index，BMI）与肾结石的形成相关。TAYLOR 等[10]通过对近25000人的3个大型前瞻性队列研究分析表明体重＞100 Kg与＜68.2Kg的RR，男性为1.44，中老年妇女1.89，而在年轻女性1.92。同样，在超过800个肾结石患者的研究中，DEL VALLE等[11]发现，大多数患者（近60％）为超重或肥胖。TAYLOR 等[12]调查BMI作为一个连续变量与结石之间关系，指出即使在非肥胖患者（BMI < 30），随着BMI指数的增高结石的风险增加。

尿液化学成分分析证实肥胖人群的结石高风险可能与其钙、尿酸、草酸、磷酸盐、钠、硫酸根和半胱氨酸的尿排泄有关。肥胖（BMI 

> 30 ）与非肥胖相比较，比较常见的是结石低枸缘酸尿（ 54 ％）和高尿酸尿症（ 43 ％ ）。LAURA等[13]研究得出肾结石患者的血清门冬氨酸氨基转移酶、空腹血糖和甘油三酯高，这提示肾结石的形成可能与肥胖人群的空腹血糖、甘油三酯的改变以及肝功相关。而且肥胖人群中胰岛素抵抗及高胰岛素血症可能参与提高钙及饮食后草酸的排泄，导致草酸钙结石的形成。

1.3 血脂异常 血脂异常及肾结石形成之间关系密切。 KADLEC 等[14]对已知结石成分的600例肾结石患者进行回顾性分析，指出超过30％存在血脂异常（其定义为通过使用一种降胆固醇药物的人群）。这些血脂异常者中，近70％有草酸钙结石和15％有尿酸结石。INCI等[15]最近的一项研究同样发现，结石患者的总胆固醇水平显著高于非结石人群，特别是草酸钙结石和尿酸结石。

阿托伐他汀是用于降低血清胆固醇水平的一个常见的处方药物。TSUJIHATA等[16-17]通过定量光显微镜分析小鼠肾结石标本，饲喂过阿托伐他汀的肾脏结晶沉积明显降低。推测降脂药物具有抗炎和抗氧化作用，通过阻止草酸盐损伤肾小管细胞，随后抑制肾结晶残留。研究中显示阿托伐他汀治疗后.肾小管细胞损伤的生物标志物（ N-乙酰基glucosamidase ）和氧化应激（8 - OHdG的）尿水平显著下降。血脂异常所涉及的肾结石基础可能是炎症和随后的肾小管细胞损伤相关。

1.4 糖尿病 糖尿病是肾结石形成广泛认同的危险因素。在一些大规模的研究中，糖尿病患者患肾结石的风险增加，特别是尿酸结石形成。CANDA等[18]通过糖尿病兔的上皮组织间质细胞和神经组织的功能下降，提出上皮组织间质细胞及神经组织低下可能会影响输尿管蠕动并导致尿淤滞促进尿结石形成。胰岛素抵抗（insulin 

resistance，IR）作为糖尿病形成机制已经被证实能损害肾的产氨作用，导致酸性尿，通过影响尿pH值改变尿盐饱和度,以及钙、磷、草酸排泄[19]。因此糖尿病患者的胰岛素抵抗可能是导致肾结石形成的机制之一。

目前的研究证实, 

代谢综合征的各种症状能够相互协同导致尿路结石的风险增加。然而可能超越其组成部分在尿液化学成分的简单累积效应。代谢综合征特征聚集与严重的肾结石疾病、高尿钙，尿酸，柠檬酸及草酸排泄、尿排泄减少相关。肾结石应该视为与代谢综合症相关的系统性疾病。减肥能够解决许多代谢综合征的风险因素,饮食指导和生活方式指导可能是肾结石有价值的工具。

2 炎症性肠病

炎症性肠病通常伴随着腹泻和吸收障碍，这些都是肾结石形成的危险因素,伴随间断性痢疾的炎症性肠病如溃疡型结肠炎或克罗恩病，与肾结石形成有直接的关系。研究曾表明炎症性肠病的肾结石发病率(7%~15%)高于正常人群(1%~15%),特别是小肠炎症较重，曾接受过外科手术如全结肠切除术及回肠造口、小肠切除术、肠道分流术、小肠外科手术的人群。广泛小肠切除了会导致脂肪泻还能够使高草酸尿的风险增高，因为这些干预会导致产甲酸草酸菌的缺乏和脂肪中游离钙离子的鳖和作用减少[20]。另外，据报道，携带有造瘘口的患者更容易患有尿酸结石，而非草酸钙结石[21-22]。近十年，炎症性肠病的治疗方面也了新进展，不仅较少了手术的比率，也提高了诊断率。这些进展能否改变肾结石的发病率或危险因素还有待进一步阐明。 

3 饮食

饮食在肾结石形成中起着很大的作用，饮食的变更会使肾结石的复发风险降低。导致肾结石的饮食因素包括高草酸、高钠、高动物蛋白、高维生素C及高碳水化合物的摄入。其过程是通过高草酸摄入会加尿草酸的排泄，高钠摄入增加尿钙的排泄，高动物蛋白摄入会增加尿钙及尿酸的排泄，维生素C增加草酸的形成及排泄，碳水化合物增加尿钙的排泄。肾结石的形成和复发受生活习惯及行为因素的影响[23]，认为摄水量高无论是体内还是体外都是肾结石形成的保护因素,因此建议患者增加水摄入，而其他饮料的摄入可能同时起到结石形成的促进和保护作用[24]。高盐、高动物蛋白、低钙、低蔬菜和低水果的摄入是导致结石风险增加的主要饮食因素[25]。肾结石人群的人口调查显示其普遍存在与健康人群不同的生活方式[26]。然而，一些介入性研究表明膳食剂量盐和蛋白量的轻微减少，及保证牛奶及乳制品、水果蔬菜和蛋白的摄入能够防止肾结石复发[27]。

4 含钙纳米颗粒

钙化纳米颗粒(calcifying nanoparticles，CNPs),也称为纳米细菌,其作为细胞培养污染物发现已有25年[28]。一部分认为它们是自我复制的生命形式,另一部分认为它们是无生命的以物理化学现象的形式存在的矿物蛋白质复合物。62%~100%的结石样本中发现了CNPs的证据。同样,肾结石患者血清的研究也证实CNPs的存在。CNPs导致肾结石的机制认为与肾钙化斑块相关。70%以上的肾钙化斑的肾乳头状突起中发现CNPs,而超过80%的无肾钙化斑的乳头状突起中不存在CNPs。

评估CNPs与动脉粥样硬化性疾病心血管钙化的相关性可能会为CNPS与肾结石形成的关系提供一些线索。血清学鉴定CNPs存在于多数动脉粥样硬化斑块并且建立了单侧颈动脉暴露于肾结石中提取的矿化CNPS模型，研究证实暴露在CNPs中受损的动脉变得闭塞和钙化,而内皮建在的血管能够抵抗CNPs。这些发现提示CNPs可以作为血管钙化与血管内皮损伤的联系中的致病因子，能够进一步导致肾结石的形成，成为肾结石的形成一个潜在的危险因素。

5 基因异常 

肾结石患者的一级亲属及家庭成员中患肾结石比较高。研究证实单卵双胞胎的肾结石发病率高于异卵双胞胎。某些遗传性疾病如原发性高草酸尿症与AGXT 

基因[29]、胱氨酸尿与SLC3A1、SLC7A基因[30]、黄嘌呤尿与XDH基因[31]与肾结石的形成密切相关。其中50%含钙肾结石与遗传相关[32]。二者的相关性促使对全基因组进行研究。研究指出钙结石涉及编码钙敏感受体的基因(CASR)、骨桥蛋白(OPN)、维生素D受体(VDR)和Claudin家族的基因(特别是CLDN14) [32-33]。

这些全基因组的关联研究依赖于庞大的人口基础以及精细基因组测序数据来识别基因表达上微妙的变化。他们暗示含钙肾石症可能不只是简单地受一些主要的基因影响,还包括许多基因多态性导致和影响个体结石形成的易感性增加。常见的遗传缺陷造成的大部分结石疾病的识别仍然充满异议,尿石症的发病机理最有可能的原因是饮食,肥胖和其他环境因素。寻找基因与尿石病目前处于起步阶段,但在未来肾结石形成机制的研究拥有更大的潜力。

6 总结

肾结石与这些危险因素的相关并非等同于因果关系，寻找危险因素与结石之间分子水平上的共同机制才能够改善肾结石的诊断和治疗，寻找预防及治疗肾结石的新靶点及方向，从而影响患者的寿命和生活质量。基因遗传和动物模型可能是理解这种疾病及其多样的发病机制的未来研究方