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大剂量叶酸也可以预防心脏畸形

提到叶酸，大多数医生和患者都会自然而然地想到它在预防脊柱裂及其他神经管缺陷方面的作用。但现在有超过20年的数据表明，叶酸在预防常见的以及某些情况下毁灭性的先天性心脏缺陷方面有着更大的作用。

　　各种已经发表的研究表明，叶酸能显著降低许多常见心脏畸形的发生风险，这几乎毫无疑问。但仍然存在其他问题，例如，最低保护剂量是多少？对于孕妇以及准备怀孕的女性，世界各地卫生部门是否应该考虑推荐短期服用更高剂量的叶酸？

　　心脏畸形的早期研究

　　发表于1996年的一项早期研究显示，叶酸在预防神经管缺陷以外，仍然大有前景。匈牙利的随机双盲对照试验相比，比较孕期服用多种维生素补充剂（含叶酸0.8mg）和孕期补充微量元素对神经管畸形和其他先天性异常的影响。结果发现：多种维生素补充剂组尿路畸形，一些散发的心血管畸形，尤其是室间隔缺损的发生率显著降低（Am J Med Genet. 1996 Mar 15;62 [2]:179-83.）。

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多伦多大学Koren教授

　　2004年，同一批研究人员证实了他们的研究结果，使用一个对照的队列试验，将各地区产前保健门诊未补充维生素的孕妇和使用维生素补充剂（含叶酸0.8mg）的孕妇进行配对，结果是相似的。评价总数为3056的后代，补充叶酸组有31例先天性心血管畸形，与未补充叶酸组的50例相比，整体上风险降低了40%，尽管主要影响出现在室间隔缺损（Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004 Nov;70[11]:853-61.）。我们自己小组检查分析证据的荟萃分析发表于2006年，结果显著支持叶酸在其中发挥更大作用（J Obstet Gynaecol Can. 2006 Aug;28[8]:680-9.）。

　　现有研究的主要问题是缺乏高质量的证据。虽然一些研究属于随机试验，但是并不能实施真正的随机设计，同时阻止女性摄取叶酸，这根本不道德，因为我们明知道叶酸对预防神经管缺陷有益。但是包含高质量队列研究和病例对照研究的文献，还是有一定说服力的。

　　高剂量最好？

　　虽然一些研究已经在较低水平表明叶酸对先天性心脏缺陷的有一定的保护作用，如匈牙利的早期研究中使用的0.8mg叶酸，其他研究则表明，越多越好。发表在《柳叶刀》上的13个研究表明，20-35岁女性每天叶酸摄入量增加0.1mg，血清叶酸浓度相应增加0.94 ng/ml，进而降低发生缺陷的风险，至少在神经管缺陷方面（Lancet. 2001 Dec 15;358[9298]:2069-73.）。

　　最近，参与匈牙利预防先天性心脏缺陷早期研究的一些研究人员发现，每天补充3-6mg叶酸可以降低各种先天性心脏缺陷（Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015 Jul 9;193:34-9.）。

　　这项研究评估了患有各种先天性心脏缺陷的3567名婴儿和5395名匹配的对照者。研究人员排除了服用含有叶酸的多种维生素补充剂的妇女，将只服用叶酸的妇女分为以下三个亚组：①怀孕期间一直服用叶酸的。②基于病历和自评报告得出发生畸形的“关键时期”服用叶酸的。③仅仅依据病历所得“关键时期”服用叶酸的。

　　研究期间，匈牙利只有一种叶酸片可用，即3mg的片剂。平均而言，每日剂量为5.6mg。

　　大多数女性在妊娠6-11周开始补充叶酸，正好与她们第一次产前检查时间相吻合。当孕妇在先天性心脏缺陷发育的关键时期服用高剂量叶酸，各种先天性心脏缺陷病例的发生均有显著下降，室间隔缺损（OR，0.57），法洛四联症（OR，0.53），D-大动脉转位（OR，0.47）和房间隔缺损继发孔型（OR， 0.63）。总体而言，研究人员得出结论：在关键时期，服用高剂量的叶酸，可以预防大约40%的严重先天性心脏缺陷。

　　虽然现在确实有更多的外科手术解决方案，但心脏畸形仍然是儿童发病和死亡的主要来源，严重、复杂畸形的情况下，这会是胎儿父母终止妊娠的原因。预防永远是最好的选择，这项研究再次表明，叶酸可以提供更多的好处。这项研究还表明，无论是3mg还是6mg的叶酸剂量，在减少先天性心脏缺陷方面并没有显著差异，除了房间隔缺损继发孔型。在这种情况下，3mg剂量仅减少10%的风险，与之相比，6mg减少风险可达40%以上。但是研究者们很快指出，仍然需要更多的研究来观察剂量-反应关系。5.6mg的每日剂量效果显著是因为它远远高于美国疾病控制和预防中心的推荐剂量（0.4mg）和常见的孕妇处方水平（0.8-1.0mg）。

　　我们知道，有些妇女可能会获益于更多的叶酸，如曾经生过一个神经管缺陷孩子的妇女。但有更多的亚组可受益于更高剂量的叶酸，包括服用抗癫痫药，甲氨蝶呤和磺胺等抗叶酸药物的妇女。食用蔬菜较少、未服用多种维生素的妇女，以及肥胖、吸烟和患有糖尿病的妇女，可能受益于高剂量叶酸。

　　多年来，人们担心较高水平的叶酸可能增加某些癌症的风险，但目前仍无明确证据。再者，只有多年暴露才会触发这种风险，而使用高剂量叶酸数月之内就可以获益。我认为危害的证据不足以阻止我们考虑可以将高剂量叶酸应用于普通人群。

　　使用叶酸预防先天性心脏缺陷一个令人鼓舞的方面是其影响畸形的关键窗口较神经管缺陷的大。预防神经管缺陷预防必须在怀孕的前28天使用，而预防心脏畸形的有效时间长了1-2个月。最主要的是，高剂量叶酸预防先天性心脏缺陷进一步研究的时机已经成熟。虽然随机对照试验是不可能的，但是可以进行大量的高质量研究，提供给临床医生需要的信息，来预防这些毁灭性的畸形。