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托法替布：治疗强直性脊柱炎的新利器

强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性疾病，严重影响患者生活质量并可能引起肢体功能障碍。强直性脊柱炎属风湿病范畴，是以脊柱为主要病变部位的慢性病，累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变，是自身免疫性疾病。 　　I. 强直性脊柱炎致残率高，宜早诊断早治疗 　　由于强直性脊柱炎的早期症状不是很明显，对这种病种的不熟悉，加上此病的误诊率高，大约有90%的病人在患病3年后才确诊，所以经常使患者错过了最佳的治疗时机，等病情发展到中晚期的时候，就很容易引起股骨头坏死、髋关节强直、颈椎强直、胸椎强直、腰椎强直，造成严重残疾。

据目前统计，我国人数已高达500多万，且正以每年数十万人的速度增长。因具有高致残率和高复发率，被称为“不死的癌症”。如没能得到及时治疗或治疗不当，三年致残率为45.5%，五年致残率高达70%以上。如按前述发病率和致残率推算，全国强直性脊柱炎患者中15～100万人有不同程度的残疾，15～20万人可能发展为重症残废，不仅丧失工作能力，生活也不能自理，增加患者家庭的经济负担。 　　目前没有药物可以逆转已经发生的关节畸形和强直，所以及早诊断及早治疗对于AS患者避免残疾至关重要。大量的临床资料证实，强直性脊柱炎疾病及早治疗是能够阻止病情发展的，如果治疗时机把握得当，疗法准确无误，将大大降低该病的致残率，明显提高患者的生活质量。 　　II. 临床试验结果显示：口服托法替布5mg及10mg每日两次均可有效治疗强直炎 　　虽然目前已有肿瘤坏死因子抑制剂等药物用于治疗强直性脊柱炎并已取得一定效果，但种类毕竟有限，且长期用药产生的免疫原性等不良反应限制其长期应用。 　　托法替布是一种口服JAK激酶抑制剂，2012 年和 2017 年分别赢得美国FDA 和中国食药局CFDA的认可，获准在美国和中国上市，目前已用于治疗类风湿关节炎。        来自荷兰的学者Van der Heijde在2016年欧洲风湿病年会发表了一项为期16周的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，探讨不同剂量托法替布治疗AS的有效性与安全性。这是一项关于托法替布治疗AS的临床研究，有望成为近年AS治疗的又一项新突破。 　　该研究共纳入207例成年病情活动的AS患者，随机分配到安慰剂组、每天两次托法替布2mg组、5mg组及10mg组，连续用药12周另加4周的后续随访。主要疗效终点为口服托法替布患者12周时ASAS20反应率，次要疗效终点包括ASAS40反应率、ASDAS-CRP、BASDAI50反应率、骶髂关节与脊柱的SPARCC评分等。安全性终点包括不良反应发生率及实验室指标。 结果提示： 　　1、托法替布10mg每日两次ASAS20 Emax 模型具有更高的反应率，而NRI算法则提示，相对于2mg或10mg每日两次而言，5mg每日两次的ASAS20反应率更显著优于安慰剂。 　　2、次要疗效终点研究中，接受托法替布治疗的三组患者ASAS40反应率、ASDAS及BASDAI50改善程度均优于安慰剂。 　　3、影像学研究方面，治疗12周后托法替布5mg组及10mg组骶髂关节及脊柱SPARCC 评分均显著低于安慰剂组。 　　4、安全性方面，仅有2例治疗相关的带状疱疹报告，分别在托法替布每日两次2mg组及10mg组，无结核、肿瘤、胃肠穿孔及死亡报告。剂量依赖的实验室指标异常可在16周时恢复正常。 综上所述，口服托法替布5mg及10mg每日2次均有效而迅速地缓解强直性脊柱炎病情并改善磁共振骶髂关节及脊柱炎症，而且安全性良好，有望成为治疗强直性脊柱炎的又一利器。 　　Ⅲ. 托法替布被证实对治疗多种自身免疫性疾病均具有显著效果 　　托法替布在改善类风湿性关节炎(RA)患者症状和延缓关节破坏方面显著的疗效，成为广泛用于临床治疗类风湿性关节炎的又一新型武器。截止至目前，托法替布已在全球80多个国家获得批准用于用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎，并已被多个国际类风湿关节炎治疗指南推荐为优先治疗药物，包括欧洲抗风湿病联盟、美国风湿病学会和亚太风湿病学学会联盟。 临床三期试验(OPT Compare)的数据结果显示，中至重度慢性斑块状银屑病或银屑病关节炎患者以5mg或10mg剂量使用托法替布时，其与辉瑞制药自己的重磅炸弹级药物依那西普一样有效。在另一项试验OPT Retreatment中，托法替布的两种剂量均达到了主要疗效终点。 　　托法替布减少了中度至重度溃疡性结肠炎(UC)的疾病症状，同时诱导了疾病的缓解。更为重要的是，托法替布在既往已接受肿瘤坏死因子抑制剂(TNFis)治疗的患者群体和既往未接受TNFis治疗的患者群体中均表现出治疗受益。而且，托法替布早在第2周(2个研究的首个评估时间点)就表现出改善疾病症状的疗效。       因此，除了强直性脊柱炎外，托法替布还在类风湿性关节炎、银屑病及其关节炎、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗中都具有显著的治疗效果。不良事件发生相关的研究结果显示，托法替布治疗的安全性好，相关的严重感染发生率低于TNF抑制剂治疗的总体情况(2.93/患者年 vs. 4.9/患者年)。 　　Ⅳ. 仿制药月均费用不足千元，普通家庭患者盼来更大福音