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【629】EML4-ALK融合基因阳性肺腺癌合并淋巴瘤1例并文献复习(中国肺癌杂志ALK阳性NSCLC专栏)之六2015-04-02 肿瘤资讯

来源:中国肺癌杂志2015年2月第1 8卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2015, Vol.18, No.2

作者:刘丽 衡伟

衡伟  

主任医师,硕士生导师,医学博士。1989年本科毕业于武汉同济医科大学,同年至苏州大学附属第一医院呼吸科工作,先后获得苏州大学医学硕士及博士学位。现为江苏省医学会呼吸病学分会肺癌和内镜学组委员,苏州市控烟专家。长期从事肺癌的基础和临床研究,相关研究结果发表在Oncology Research、Clinical Laboratory、细胞与分子免疫学杂志等杂志,近期获得2014年度江苏省卫计委医学新技术引进奖一等奖,2014年度苏州市科技进步三等奖。

【摘要】 近年来随着分子生物学研究的不断深入,靶向治疗成为当前肺癌治疗的趋势。目前肺癌个体化的最佳治疗效果日益受到重视,棘皮动物微管相关蛋白4-间变型淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associatedprotein like 4 anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因作为新兴生物标记物是当前肺癌治疗领域研究热点。与此同时,随着抗肿瘤治疗水平的不断提高,生存期明显延长,发生多原发癌(multipleprimary carcinomas, MPC)的机会增多。EML4-ALK融合基因阳性的肺腺癌合并淋巴瘤发生于同一患者文献报道罕见。本文报道1例ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)合并淋巴瘤病例,同时对异时性肺癌合并淋巴瘤的文献进行复习。

 

淋巴瘤是最早发现的血液系统恶性肿瘤之一,随着诊治水平的不断提高,患者生存期的相对延长,淋巴瘤患者发生第二原发癌(second primary carcinoma, SPC)的发病风险在增加,SPC以血液系统肿瘤、胃肠道、乳腺多见,而肺癌的发生率约为1/100。本文报道1例间变型淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因阳性的肺腺癌合并淋巴瘤的病例。

 

1 临床资料

2012年5月,48岁的男性患者出现咳嗽,伴乏力、活动后气喘,未予重视。9月至中医院就诊,全胸片示“肺部感染”,抗感染治疗后复查胸片:肺部炎症吸收。此后约半年患者间断咳嗽伴乏力,活动后气喘,2013年4月就诊我科门诊,胸部计算机断层扫描(computed tomography, CT)示:右肺门处占位,肺门及纵隔淋巴结肿大,心包积液。支气管镜检查病理示:(支气管粘膜)癌,类型倾向粘液表皮样癌。患者于2013年4月24日收入院。1984年经颈部淋巴结活检及骨穿诊断:T细胞源性淋巴瘤,曾行CHOP方案(环磷酰胺 长春新碱 阿霉素 强的松)、COMP方案(环磷酰胺 长春新碱 甲氨蝶呤 强的松)和COMP CCNU方案(环磷酰胺 长春新碱 甲氨蝶呤 强的松 卡莫司汀)化疗,并接受放疗,经腰穿行甲氨蝶呤鞘内注射化疗,已治愈。吸烟史30年,1包/d,已戒烟1年。入院相关检查:肿瘤全套、腹部B超、头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)未见异常。骨扫描:右侧肩关节、T10及右侧骶髂关节反应性骨形成活跃。诊断:右肺腺癌IV期(T4N2M1)。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因检测结果示:18、19、20、21外显子无突变。患者于2013年5月起,先后接受5个疗程培美曲塞联合顺铂化疗,期间多次评估病情:部分缓解(partial response,PR),患者存在间断发热咳嗽喘息及消化道不良反应,予对症及支持治疗。后行4个疗程的培美曲塞500 mg/m2单药维持治疗,期间评估病情:病情稳定。2014年1月患者出现骨痛,经同位素骨扫描:全身多发转移性骨损害,予唑来膦酸及对症治疗。2014年3月1日复查胸部计算机断层扫描(computedtomography,CT)检查,显示肺部病灶进展,患者咳嗽、痰血、气急明显,再次经气管镜检查获取组织,荧光原位杂交(florescence insitu hybridization, FISH)方法检测棘皮动物微管相关蛋白4-ALK(echinoderm microtubule associated protein like 4 ALK, EML4-ALK)融合基因:EML4-ALK变异体1、2、3:阳性,予克唑替尼250 mg bid治疗,治疗3 d后咳嗽胸闷减轻,痰血消失,期间主要不良反应轻度肝损和间断腹泻、纳差乏力,无明显视觉异常,经对症处理后好转。患者服药40 d后CT显示病灶显著吸收,按实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RESIST)标准获得PR,此后6个月和9个月分别复查胸部CT,病灶进一步较前缩小,病情持续改善。患者目前仍定期我科随访中,在诊断肺癌17个月后重新走上工作岗位。

 

2 讨论

早在1869年Billroth首次提出多原发癌(multiple primary carcinomas, MPC),直到1932年Warren和Gates提出了MPC的诊断标准,关于MPC逐渐被认识到。MPC系重复癌,是指2种或2种以上不同性质的原发性恶性肿瘤同时或先后发生于同一个体[1]。关于MPC发病率国内外报道不同,国外报道MPC发生率为1.6%-10.7%,国内报道为0.35%-2.4%[2]。Konits等[3]认为,肺癌是淋巴瘤患者延长生存的主要并发症之一。据报道,淋巴瘤患者发生肺癌的风险是普通人群的3倍多。关于淋巴瘤患者发生SPC的病因目前还不明确。可能与淋巴瘤患者免疫功能低下,使癌细胞以较快的速度生长有关。大多数文献认为淋巴瘤的治疗会诱发SPC,可能是抗肿瘤治疗的同时也存在致癌作用。Van Leeuwen等[4]统计了18年间744例霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma, HL)患者后续发生14例肺癌,其发生肺癌的风险与大剂量放疗有关,尽管所有的肺癌都发生在非放射部位。Travis等[5]对29,153例非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin'slymphoma, NHL)患者进行回顾性分析,亦发现放疗增加了肺癌的发生风险。在随访655例HL或NHL患者中发现6例肺癌,指出淋巴瘤的放化疗联合治疗可能增加了肺癌的发生风险,单纯化疗增加肺癌的发生风险,其所起的作用是较小的,而与放疗结合后更明显[3]。化疗药物如长春新碱、阿霉素等的应用容易诱发已接受放疗的肺组织病变。烷化剂的使用致使SPC的发生增加。本报道中,患者治疗淋巴瘤时应用CHOP方案后,应用卡莫司汀联合COMP方案治疗淋巴瘤复发,与文献报道的相关化疗药物一致,同时亦接受放疗,可能是放化疗的结合增加了SPC的发病风险。从发生的时间上,MPC可分为同时性和异时性,以后者居多。间隔时间的报道国内外不尽相同,最长的可达43年,且MPC间隔时间越长,预后越好。LorenzoBermejo等[6]对60,901例NHL患者进行分析,SPC的相对风险是随时间变化的U型曲线,且相对风险最高时发生于诊断第一原发癌20年后。SPC的发病因素亦可能与遗传、理化因素、不良生活习惯、机体易感、种族、基因突变等有关。有关吸烟与淋巴瘤合并SPC为肺癌的相关性,目前文献报道不一致,有待于进一步研究。

 

目前肺癌的个体化治疗日益受到重视,除EGFR外,EML4-ALK融合基因为2007年发现的肿瘤相关基因[7],明确为NSCLC的驱动基因之一。ALK最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL),是由于2号染色体上的ALK基因位点的畸变,形成融合基因NPM-ALK。其特征鲜明,主要发生在30岁之前,性别差异明显,男女比率达6:1,ALK阳性(ALK )的ALCL预后明显好于ALK阴性(ALK-)的病例,ALK ALCL较好的预后可能与肿瘤增殖率高、化放疗敏感有关,治愈的可能性最大。本例患者30年前罹患T细胞淋巴瘤接受放化疗治疗后,达到临床治愈,符合ALK,淋巴瘤特点。鉴于30年前的诊断水平,故ALK表达情况未知。现有资料[8]表明EML4-ALK融合在非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer, NSCLC)中的发生率约为3%-5%。主要发生于较年轻、轻度吸烟/不吸烟、粘液性腺癌,化疗效果不佳者。目前检测EML4-ALK融合基因的技术,主要包括FISH、逆转录聚合酶链反应(reverse transcriptionpolymerase chain reaction, RT-PCR)、免疫组织化学技术(immunohistochemistry,IHC)。本例患者接受克唑替尼治疗后,病灶较前显著缩小,表明克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效可靠。Profile 1014临床研究结果表明,克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的无进展生存期(progression-free survival, PFS)为 10.9个月,而化疗组的PFS为7.0个月,靶向治疗组获益显著,本例患者接受含铂两药诱导化疗及单药维持治疗共9个周期后,疾病进展,二线服用克唑替尼,病情依然快速获得缓解,与Profile 1007报道的二线治疗研究结果相符[9]。因此,重视基因检测应贯穿于晚期NSCLC治疗的始终,不要轻易放弃靶向治疗的可能,无论一线还是二线治疗,克唑替尼用于ALK阳性NSCLC均疗效确切,不良反应可控。目前关于克唑替尼出现耐药的病例已有报道,一例ALK阳性肺腺癌患者在应用克唑替尼5个月后出现耐药,对其进行研究可能与点突变如C1156Y、L1196M影响基因融合有关,亦可能与激活旁路信号传导、ALK基因拷贝数增加有关[10]。耐药后持续给予克唑替尼仍然具有临床获益,因ALK信号通路可持续被有效抑制。2013年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)报道了I期和II期临床试验,120例患者疾病进展后,继续使用克唑替尼治疗与停药的患者相比,继续使用克唑替尼组的客观缓解率(objective response rate, ORR)和总生存期(overall survival, OS)显著提高[11]。研究显示病情再次进展后使用二代ALK抑制剂仍可获得6.9个月的PFS。

 

ALK阳性肺腺癌和淋巴瘤的基因变异有无关联尚不得而知,异时性多原发癌的病因值得进一步探究,对临床而言,NSCLC的个体化治疗必须以贯穿始终的基因检测为基础,才能使患者最大化生存获益。

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