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原发乳腺淋巴瘤

 原发乳腺淋巴瘤是一种比较少见的结外淋巴瘤，占乳腺恶性淋巴瘤的0.5%,占非霍奇金淋巴瘤的1%,占结外淋巴瘤的不到3%。超过98%的患者为女性,而罕见男性PBL的报道。PBL的定义最早由Wiseman 和 Liao提出：①病灶应与乳房组织密切相邻；②除了同侧腋下淋巴结无其他乳腺以外的受累区域；③初次诊断为淋巴瘤；④具有足够诊断的组织病理学标本。

原发乳腺淋巴瘤临床特点

PBL中位发病年龄为62-64岁，东亚国家的发病年龄较西方国家平均低5-10年，其中弥漫大B细胞淋巴瘤为最常见PBL。在临床上，PBL很难与其他乳腺恶性肿瘤区分，因为这两者均以无痛性乳房肿物为首发症状，但PBL肿物平均直径偏大。右乳发病较左乳多，尤其是右侧乳腺的上象限。PBL仅有4%的患者具有全身症状，如皮肤表现、乳头凹陷、泌乳等，一般患者具有全身症状可能提示有疾病的扩散。

原发乳腺淋巴瘤诊断及分期

患者往往因发现乳腺肿物就诊，其X线特征与乳腺癌有所不同，乳腺肿物较大、边缘较乳腺癌清晰且很少有钙化，锯齿状消失，周围组织结构扭曲。超声及MRI影像诊断不具有特异性，因此主要依靠乳腺肿块切取或穿刺活检以明确诊断。PBL分期诊断与结内弥漫大B细胞淋巴瘤相似，应当包括：乳腺MRI、胸部CT、PET-CT以及骨髓穿刺活检。大部分PBL患者累及单侧乳腺伴或不伴同侧淋巴结，属于早期阶段，为IE或IIE期，若同时累及双侧乳腺则按IV期处理。此外PBL患者还应当接受神经系统检查，包括头部CT及脑脊液检查，从而筛查CNS复发。

原发乳腺淋巴瘤治疗

手术治疗

手术只需要满足病理确诊的标本即可，乳房切除术会增加风险及延误治疗时间。在一项研究中，仅给予患者手术治疗，IE期及IIE期患者的5年OS分别为40.5%和20.5%。因此应当避免除了活体组织检查之外的手术干预治疗。若最初将PB-DLBCL误诊为乳腺恶性肿瘤而进行了手术切除的患者，应当在伤口愈合后尽快行化学免疫治疗及放射治疗。

化疗

 化疗是一种主要的治疗方式。早些的数据表明，接受化疗的患者在局部及远处的疾病控制上较好。一项正在韩国进行的多中心研究正在尝试评估将21天为一周期的R-CHOP方案加上鞘内注射甲氨喋呤作为PB-DLBCL的参考性治疗方案。R-CHOP被广泛应用于结内DLBCL，也已经成为了PB-DLBCL的常规治疗方案。IELSG-15研究强调了使用蒽环类化疗药物的重要性，其中接受R-CHOP 放疗的患者5年PFS及OS分别为40%和50%。一系列的数据表明R-CHOP方案化疗 放疗的患者5年PFS及OS由50%增长至70%。并且数据表明减少化疗的周期会影响化疗的疗效。在更近的一次研究中，62%的患者接受了美罗华的治疗，Yhim等人发现接受大于4个周期的患者有较好的5年PFS和OS。

Aviles尝试用增加烷化剂的剂量来提高CHOP方案的疗效，在14天为一周期的R-CEOP的二期试验中（环磷酰胺1500 mg/m2，表柔比星100 ?mg/m2，长春新碱1.4 mg/m2，利妥昔单抗375 mg/m2，泼尼松100 mg/m2）所有PB-DLBCL患者都接受放疗，患者都为年轻人（平均年龄45岁），大部分为IE期患者且全身状态良好，但与CHOP方案相比并没有提高疗效，仅仅在赵曙等人的研究中使用了美罗华的病人在5年PFS上略有提高。

放疗

放疗的主要作用是为了巩固系统化疗而达到疗效，尤其是同侧乳腺（最常见的首次复发部位）的放疗可以减少复发的风险。有限的回顾性分析表明，对于乳腺上有疾病进展的患者控制住其病情，意味着在生存期上的获益。最大的支持巩固性放疗的回顾性试验IELSG-15表明:与单化疗或单放疗相比，含蒽环类药物的化疗联合放疗可以提高OS。Aviles等人报道了六周期CHOP方案化疗联合同侧乳腺及淋巴结的放疗与单化疗或单放疗相比会提高预后。因此，化学免疫治疗及巩固性放疗被视为PB-DLBCL的标准治疗方案。

对于PB-DLBCL的巩固性放疗的理想剂量是有争议的。放疗目前常用剂量为30-45Gy。 较早的文献表明：应当对同侧的乳腺及局部淋巴结 /-对侧乳腺进行最小剂量的放射治疗，但后两者的获益并不明确。

CNS鞘内预防性化疗

对于是否常规进行CNS鞘内预防性化疗，现在仍存在争议。一些研究表明PBL的CNS复发率较结内NHL常见，发生率为10%左右，但Feugier和Villa报道表明PBL在CNS复发率仅为4-5%，DLBCL也只有3-5%的CNS复发率。若患者出现CNS复发，患者预后极差，所以预防性鞘内化疗应当成首选治疗，但考虑到复发率较低，这样大部分患者将会接受过度治疗。并且美国一回顾性分析表明，12例PBL患者，其中6例复发于脑实质，4例复发于脑膜，2例同时复发于脑实质与脑膜，且所有患者的复发均出现于诊断为PBL后的2.8年内，这12例患者均接受了鞘内预防化疗，但其中12%的患者并没有减少CNS的复发率，因此，CNS鞘内预防性化疗的关键在于选择合适的人群。一些研究表明CNS复发的风险因素包括：双侧乳腺受累、肿物大于5 cm、IPI评分高、LDH升高、PS评分差，因此，对于无危险因素的ⅠE或ⅡE期PBL患者不需要常规接受CNS鞘内预防性化疗。

推荐治疗

 IPI评分0-1分及无高危因素的患者应当接受4-6周期含蒽环类药物的化疗 利妥昔单抗靶向治疗。有高危因素（IPI评分2-4分、双侧乳腺受累或肿物大于5cm）应当接受利妥昔单抗 含蒽环类药物的化疗，所有患者都应当接受单侧乳腺的巩固性ISRT来预防CNS复发。双侧乳腺受累的病人属于高危组，对于较敏感药物（如R-HyperCVAD/R-MA,），评价其在年轻且无其他并存疾病的患者身上的疗效是有有意义的。

原发乳腺淋巴瘤病理类型

最常见的病理类型为DLBCL(占PBL的56%～84%)，边缘区淋巴瘤(占PBL的9%～28%)，滤泡性淋巴瘤 (占PBL的10%～19%%)，BL(占PBL的＜6%)。罕见的病理类型包括间变性大细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,淋巴浆细胞淋巴瘤,MCL和HL。在这里我们会介绍一些较为重要的罕见病理类型。

弥漫大B细胞型淋巴瘤（DLBCL）

 DLBCL为最常见的病理类型，约占PBL的56%～84%。关于DLBCL的大型临床试验的基线数据表明，25%～37%的患者有全身症状。这项试验总共906名患者,其中只有45名(5%)有B症状表现，绝大多数DLBCL患者早期只表现为明显的乳房肿块。此外，国际结外淋巴瘤研究小组对PB-DLBCL进行了一项大型研究结果表明，42%的患者最初复发于乳腺。DLBCL分为生发中心型（GCB）及非生发中心型（non-GCB）。多项研究表明non-GCB型在PB-DLBCL中占较高比例，但与GCB型在总生存率及无进展生存生存率上无显著差异。此外，活化的B细胞型占PB-DLBCL的62%～77%。

边缘区淋巴瘤（MZL）

PB-MZL倾向发生于年老的女性, 平均年龄为68岁，并没有研究证实其与慢性感染有关。PB-MZL为惰性淋巴瘤，最大的回顾性研究中其5年PFS和OS分别为56%和92%。因为缺乏前瞻性研究,因此没有标准的治疗方案。有研究表明应当避免广泛的手术切除，而放疗可以较好的控制疾病进展。IELSG研究没有包括接受美罗华治疗的患者，同时,由于接受化疗的患者数量太少,没有关于美罗华治疗效果的结论。局限期的患者应该接受放疗, 有远处复发的患者应当接受化学免疫治疗。虽然没有专门针对PB-MZL患者的前瞻性研究，但美罗华联合苯达莫司汀（BR）、环磷酰胺、长春新碱和强的松（R-CVP）或苯丁酸氮芥，对于治疗MZL都是合理的选择。

滤泡性淋巴瘤(FL)

与PB-MZL相似，PB-FL也很罕见。IELSG研究中包括了36名 PB-FL患者，他们的中位年龄为62岁, 5年PFS 和OS较PB-MZL略差，分别为49% 和64%。如PB-MZL一样，PB-FL不推荐乳房切除治疗，而接受了放疗的患者其放射区域的病情可以较好地控制，大部分患者都复发于较远区域。因此,局部放疗应当被视为一线治疗。对于有多处远处病灶复发的患者，我们应当给予适合结内FL的化疗药物，比如：BR、R-CVP或者R-CHOP。若复发的区域可以安全的包含于一个放疗野内，可以考虑给予患者再次的放射治疗。

套细胞淋巴瘤(MCL)

MCL经常累及结外区域，但累及乳腺是较罕见的。大部分病人可以发现其内脏及骨髓有所累及。此外，局限期MCL患者有限的数据表明他们与进展期疾病的患者预后是相似的，因为放疗会提高PFS。对于PB-MCL及全身性MCL的治疗是一致的，应给予化学免疫治疗，若乳腺病灶为疾病的主要病灶，在自体干细胞移植后考虑给予乳腺的放射治疗。

伯基特淋巴瘤（BL）

原发乳腺的BL是一类罕见、易发生于年轻女性，侵袭性较大且预后较差的疾病，它通常与哺乳及怀孕有关。这表明此病的发病机理很可能与性激素有关。最近一次研究观察了28例患者，平均年龄为28岁，大部分累及双侧乳腺，发生于哺乳或怀孕期间，并且他们的预后较差，这些哺乳及怀孕的病人生存率分别为14.3%和30.8%。尽管没有前瞻性试验可以证实，但推荐给予BL患者预防CNS复发的化学治疗，比如环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、甲氨喋呤、异环磷酰胺及阿糖孢苷。

与乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤(BIA-ALCL)

此病90%以上为B细胞淋巴瘤，也有少数为T细胞淋巴瘤。近期一个关于BIA-ALCL的综述表明，美容用途的硅胶假体隆胸会引起这种罕见的疾病，最近一项研究认为此病起因为大量的硅凝胶渗漏及其引起的慢性异物的刺激作用。Miranda等人最近报道了关于BIA-ALCL一项较大型的病例，包括了60名女性（42例积液型，18例肿块型），其中位年龄为52岁。从隆胸到诊断为BIA-ALCL的中位时间为9年且93%有局部疾病浸润（83%为Ⅰ期，10%为Ⅱ期）。93%的病人实行了包膜体囊切除术 ，71%患者实行了化疗，55%患者进行了放疗。结果是可观的，积液型3年OS为100%，肿块型3年OS为82%。没有其他的预后影响因素被证实过。值得重视的是，有16名没有接受化疗的患者在最后的随访中还生存着，疾病完全缓解，其中有一例为局部进展但接受放疗后疾病被控制了。从有限的数据可以看出，积液型BIA-ALCL病人应当进行局部治疗，包括包膜体囊切除术和放疗。相反，肿块型病人可能从化疗联合放疗的治疗中获益。从前瞻性数据中，我们建议4-6周期的CHOP方案化疗联合对乳腺进行放射治疗。