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清毒饮片和养正片联合化疗治疗急性白血病的临床研究

清毒饮/片和养正片是我院血液研究室自拟的两个抗白血病中药复方。前者功能清热解毒，化痰降逆，祛瘀止血；后者功能调补气血，养阴活血，填精益髓。1994年2月—2005年12月，我们以辨证分期选用清毒饮/片和养正片配合化疗治疗急性白血病137例，取得较好的疗效，现小结如下：

1临床资料

1.1一般资料  137例之中，男性66例，女性71例；年龄6－65岁，平均31.5岁。其中中西医联合治疗组92例（包括L1 8例，L2 18例，L3 5例，M1 5例，M2 38例，M3 7例，M4 6例，M5 8例，M6 1例）；西医对照组45例（包括L1 4例，L2 2例，M1 12例，M2 18例，M3 2例，M4 4例，M5 3例），均为住院病人。

1.2诊断标准  急性非淋巴细胞白血病按照1986年天津白血病分型讨论会制订的标准；急性淋巴细胞白血病按照1980年苏州全国白血病分类分型经验交流讨论会制订的标准（内容参见附录1）[1]；部分结合了免疫学分型。

1.3纳入标准

1.3.1符合诊断标准的患者；

1.3.2全部为住院病例，能配合治疗、复查者。

1.4排除标准

1.4.1不符合纳入标准的患者；

1.4.2不配合治疗、复查者；

1.4.3骨髓增生异常综合征。

1.5中医辨证分型标准  由于历史原因，目前尚无公认的急性白血病中医分型标准。本研究参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》（第二辑）和全国高等医药院校中医专业用6版教材《内科学》暂订以下标准：

1.5.1热毒炽盛证  壮热，鼻齿衄血，或舌有血疱，周身皮肤瘀斑瘀点，心烦，便秘，或贫血，骨痛，舌质红，苔黄，脉弦滑数。

1.5.2气血两虚证  面色晄白无华，心悸气短，神疲肢倦，食少纳呆，头晕目眩，舌质淡胖，苔白，脉细弱。

1.6方药组成

1.6.1清毒饮/片的组成  七叶一枝花、白花蛇舌草、大青叶、山慈菇、莪术等。由广州中医药大学第一附属医院制剂室制成口服液或素片。每支清毒饮10ml，含生药0.5g；每片清毒片含生药0.25g。

1.6.2养正片的组成  黄芪、人参、补骨脂、熟地、黄精等。由广州中医药大学第一附属医院制剂室制成素片，每片含生药0.25g。

1.7疗效标准  参照1987年苏州全国白血病化学治疗讨论会所订标准[1]。

1.8 治疗方法

1.8.1化疗  参考采用国内外公认有效的联合化疗方案。急淋白血病用VP、VAP、VAMP或VDLP、CEP、NA等方案；急非淋白血病用HA、HAA、HAE、DA、NA、FA或IA方案等，M3用全反式维甲酸或亚砷酸注射液。

1.8.2中药的应用  按辨证分型、年龄、体重，并结合化疗前、中、后不同阶段，分期、序贯联合应用清毒饮/清毒片和养正片。

1.8.2.1化疗前或化疗期间属热毒炽盛证者口服清毒饮或清毒片，成人每日3次，体重在50公斤以上者每次2支（或3-6片），50公斤以下者每次1支（或3片）。儿童15公斤以上者，每日2次，每次1支（或3片）；15公斤以下者，每日1次，每次1支（或2片）。

1.8.2.2化疗后或低增生白血病等属气血两虚证者口服养正片，成人每日3次，每次4-6片。儿童每日2次，15公斤以上者，每次3片；15公斤以下者，每次2片。

1.8.3支持疗法  视病情需要适当给予抗感染、止血及成分输血、止吐等。

1.9观察指标  主要观察指标为症状、体征、血象、骨髓象、大便常规、小便常规、肝肾功能和心电图等。

1.10生存质量、不良反应（症候积分）  生存质量采用EORTCO QLQ-C30中文版量表；不良反应评定参照WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准。

1.11观察方法及统计学处理  制订临床观察表，着重观察以上指标，对每个病人每个疗程治疗前、治疗中、治疗后第1、2、4周进行对照观察、记录。以SPSS10.0和PEMS3.1统计软件包进行组间及自身前后对照分析。

2结果与分析

2.1中西医联合组与西医治疗组治疗前病情比较  参见表1。两组治疗前病情大致齐同（P＞0.05），具可比性。

表1  中西医联合治疗组与单纯西医治疗组治疗前病情比较

组   别   高危型例数  标危型例数  合计  化疗前幼稚细胞比例     P 值

热毒炽盛证     23#         30#        53       0.81�0.11       ＞0.05#*

气血两虚证     17*        22*        39       0.80�0.16       ＞0.05*△

对  照  组     11△        34△        45       0.77�.014       ＞0.05#△

合   计      51         86        137                        ＞0.05#*△

注：#*表示#vs*；*△表示*vs△；#△表示#vs△；#*△表示#＋*vs△各组数据比较

2.2各组间缓解率的比较  结果显示，观察组二型的缓解率均稍高于对照组，但经统计学处理，差异尚无显著性意义（P值均＞0.05）。提示中西医联合治疗组与单纯西医治疗组的缓解率相当。参见表2。

表2  中西医联合治疗组与单纯西医治疗组疗效比较

组       别   例数      CR*          PR*         NR*        总有效率**

           例数  （％） 例数 （％） 例数 （％）   例数  （％）

观  热毒炽盛证   53    41   (77.4)   7  (13.2)  5  （9.4）    48   (90.6)

察

组  气血两虚证   39    29  （74.4）  6 （15.4） 4 （10.3）    37   (89.7)

对    照    组   45    33  （73.3）  6 （13.3） 6 （13.3）    24   (86.7)

合          计  137   103           19          15            109

注：*CR为完全缓解，PR为部分缓解，NR为未缓解。**P＞0.05

2.3各组间原始细胞减少指数（MBDI）的比较  骨髓内MBDI是评价白血病疗效的指标之一，其计算公式为：

MBDI = [（治疗前骨髓内白血病细胞百分数－第1疗程后骨髓内白血病细胞百分数）/ 治疗前骨髓内白血病细胞百分数]�100

结果显示，观察组MBDI＞60者热毒炽盛证、气血两虚证分别为39例和34例，合计73例，占79.35％；而对照组则为27例，占60.00％。即中西医联合治疗组MBDI优于单纯西医治疗组，且以气血两虚证者更佳，热毒炽盛证者次之，P＜0.05，提示清毒饮和养正片对化疗均有增效作用。参见表3。

表3  中西医联合治疗组与单纯西医治疗组组间MBDI分布情况

MBDI      热毒炽盛证     气血两虚证      观察组合计      对照组      合计

          例数 （％）     例数 （％）   例数  （％）    例数 （％）   例数

100-81    28  （52.8）    22 （56.4）   50  （54.3）   17  （37.8）   67

80-61     11  （20.8）    12 （30.8）   23  （25.0）   10  （22.2）   33

60-41      9  （16.9）     3  （7.7）   12  （13.0）   11  （24.4）   23

40-1       5  （9.4）      2  （5.1）    7  （7.6）     7  （15.6）   14

合计      53              39            92             45            137

2.4各组治疗后生存质量、症候积分  经多个样本比较及两两比较的秩和检验（Kruskal-wallis & Nemenyi Test）显示，热毒炽盛组与气血两虚组比较，差异无显著性意义（P＞0.05）；热毒炽盛组、气血两虚组分别或合并成中西医联合组，与西医组进行两两比较，差异均有显著性意义（P值均＜0.01）。提示清毒饮（片）和养正片对化疗有增效减毒作用。参见表4。

表4  各组治疗后生存质量、症候积分构 成生存质量积分症候积分P  值热毒炽盛证79.41�29.83#10.45�7.19###vs※＞0.05；##vs※※＞0.05气血两虚证84.35�23.60※10.44�6.05※※※vs□＜0.01；※※vs□□＜0.01中西医联合组小计81.56�27.27△10.44�6.69△△△vs□＜0.01；△△vs□□＜0.01西医对照组66.22�28.79□14.24�8.53□□#vs□＜0.01；##vs□□＜0.01P  值  ※vs□＜0.01；※※vs□□＜0.01

2.5清毒片和清毒饮疗效的比较  本研究观察比较了清毒片（包括中西医联合治疗和部分纯中药治疗的患者）与原清毒饮治疗的疗效差别，并经方差分析和t检验(双侧)，结果二组差异无显著性意义（P＞0.05），提示清毒片与清毒饮的疗效相当。参见表5。

表5  清毒饮与清毒片对AL的疗效比较构成例数对数的

均数对数的

标准差对数的

方差几何均数t值P值清毒饮组350.43590.15240.02322.72830.87920.3816清毒片组570.40810.14430.02082.5589  

2.6清毒饮（片）和养正片对AL各亚型的疗效比较  为了观察对比清毒饮（片）和养正片对急性白血病西医各亚型（包括中西医联合治疗和部分纯中药治疗的患者）的疗效，试图探讨其对某型白血病的疗效有无特异性，经多个样本比较Ridit分析和卡方检验显示，本组各亚型急性白血病人的疗效差别无显著性意义（P＞0.05），即尚未证明该二方对急性白血病某亚型有特异性疗效。参见表6。

表6  清毒饮（片）和养正片对急性白血病西医各亚型的疗效分布AL分型临床治愈CRPRNR合计平均RM1031150.5957M202891380.5132M3151070.4014M4041160.5616M5051280.5904M6000110.9620L1170080.3438L201521180.4731L3010010.3913合计26815792 注：经卡方检验，卡方值=7.7038；自由度v=9；P=0.5642

3讨论

经过多年的临床观察研究，我们认为急性白血病的病机本质属本虚标实，虚实夹杂；其发病机理关键在于脾肾阴阳气血亏虚，邪毒内侵并深伏骨髓，导致精血内耗，痰凝血瘀为病。据此我们研究室制订了清毒饮和养正片两个纯中药复方，其中清毒饮由七叶一枝花、白花蛇舌草、大青叶、山慈菇等组成，功能清热解毒，化痰散结，凉血活血；养正片主要由黄芪、人参、补骨脂、赤灵芝、三七等组成，功能补肾健脾，补气养阴，填精益髓。经初步观察显示，二方辨证分期并序贯用药配合化疗治疗急性白血病，具有较好的疗效，并进行了相关分子作用机理的研究[2-8]。本研究扩大观察样本，进一步证明清毒饮和养正片具有抗白血病作用，且主要表现在对化疗有减毒增效作用，能提高患者生存质量、降低症候积分。

鉴于原清毒饮剂型属水剂不便于携带，且部分患者不适应原清毒饮的口感，我们对其进行了改良，并改为素片，即成为清毒片。本研究观察比较了清毒片与清毒饮的疗效差别，结果表明，二者的差异无显著性意义，提示清毒片与清毒饮的疗效相当；即经过改良后的清毒片不但保持了原有的抗白血病疗效，而且更便于患者携带和服食。

为探讨清毒饮/片和养正片对某型白血病的疗效有无特异性，本研究观察对比了其对急性白血病各临床亚型的疗效情况。结果表明，本组各亚型急性白血病人的疗效差别无显著性意义；即尚不能认为该二方对急性白血病某亚型有特异性疗效，但不排除是病例数仍嫌不足之故，有待将来扩大样本以进一步观察。

由于急性白血病以脏腑气血阴阳亏虚为本，热毒、痰瘀为标，本虚标实，虚实错杂，且虚与实之间常变化迅速；故治疗要在谨守病机，重视整体，扶正祛邪，有所侧重，或治病以留人，或留人以治病。也就是说，对于白血病应当选用综合治疗方案；而综合治疗方案的选择，应强调个体化原则，只有按患者具体病情、体质状况、年龄、白血病类型、经济条件等来选择治疗方案，才能取得更好的疗效。患者正邪俱盛或邪盛而正未太虚时，可先以攻邪为主，即治病以留人。如急性早幼粒细胞白血病多表现热毒炽盛，气营两燔为主，应以清热解毒，凉营止血为主，可用清毒饮/片配合砷剂或全反式维甲酸；养正片减少用量，扶正为辅，清毒片/养正片的比例以2/1为妥。其余类型成年急性白血病患者应扶正祛邪并重，清毒片/养正片的比例可为1/1。但即使在合并感染及出血以标急为主时，亦万万不可忽视扶正固本，燮理阴阳，调补气血，步步为营，使正胜则邪退，方能力挽狂澜，脱离险境。

对于老年人白血病、身体羸弱者和低增生白血病等，由于其诱导化疗效果较差，治疗相关死亡率高，故应坚持留人以治病的原则，是否进行化疗，以及化疗的强度更应遵循个体化原则；即根据其一般情况和重要脏器功能状态而定，原则上其化疗不应太强烈，宜加强支持疗法，加强隔离保护和细致护理工作，以尽可能延长生存期。对于身体况差，或有心肺肾等重要脏器合并症，骨髓增生低下（低增生白血病），原始细胞百分率较低，全血细胞减少严重等者，不宜化疗，否则可能因强烈化疗致严重并发症而加快其死亡；对此类病员，可予中医中药辨证治疗，选用清毒片/养正片，比例以1/1或1/1.5为妥；还可酌情试用微量诱导分化剂如阿糖胞苷10-30mg/d，静脉滴注，连用1-2周；或三尖杉酯碱1-1.5mg/d，静脉滴注，连用1-2周。体质及经济条件较好者，也可二药联用，成为小剂量HA方案。并注意加强扶正和支持疗法，可望取得较好的生存质量或较长的生存期，以至获得较长时间CR。