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非淋菌性尿道炎

尿道炎是最常见的男性泌尿生殖道病征，可由感染性和非感染性因素所致。在性病门诊中男性尿道炎的常见病因有淋球菌和沙眼衣原体感染，由淋球菌感染之外的其他各种原因导致的尿道炎称为非淋球菌性尿道炎（NGU），但有大约50%的患者既检测不到淋球菌也无沙眼衣原体感染，称为非衣原体性非淋球菌性尿道炎（NCNGU）。NGU或NCNGU的临床表现相似，有尿道分泌物、尿痛、尿道灼热、尿道刺痒或尿道不适等症状，尿道分泌物涂片镜检多形核白细胞数增多，一般 ≥ 5个/HP，无细胞内革兰阴性双球菌。研究发现，引起NCNGU的病因有多种，包括生殖支原体、解脲脲原体、阴道毛滴虫、腺病毒、单纯疱疹病毒、肠球菌以及念珠菌等。非感染性因素如尿道插管、膀胱镜检查等机械刺激，或防腐剂、杀精剂等化学刺激也可引起NGU。一、NCNGU的病因

1.生殖道支原体：

 

生殖支原体：

1981年Tully等首次从13例NGU患者的泌尿生殖道标本中分离出2株生殖支原体（Mg），提示Mg与男性NGU可能相关。近年来的研究表明，Mg可致男性尿道炎，女性尿道炎、宫颈炎、子宫内膜炎和盆腔炎等［1］。Mg是男性急性NGU和持续性或复发性NGU的一种重要病原体。在有尿道炎的患者中Mg的分离阳性率显著高于无尿道炎的男性，Mg在男性NCNGU中的患病率为10% ~ 45%，在一般人群中为1% ~ 3.3%［2］。回顾性病例分析发现，生殖支原体感染与尿道分泌物、尿痛、显微镜下证实的尿道炎（＞ 4个多形核细胞/HP）显著相关［3］。NCNGU患者在多西环素治疗后症状持续或复发者中，Mg感染是常见病因［4］。

解脲脲原体（Uu）：

Uu由14个血清型组成，原分为二大生物群，生物一群包括1、3、6、14四种血清型，生物二群包括其他的10种血清型（2、4、5、7 ~ 13）。系统进化分析确定脲原体的二大生物群实际上是2个不同的种属，现命名为微小脲原体（Up; 原来的生物一群）和Uu（原来的生物2群）［5］。常规培养不能区分这两种不同的脲原体，但可通过PCR进行检测［6］。有关解脲脲原体在男性尿道炎中的致病作用一直有争议，一些研究提示，Uu可能与尿道炎相关，而Up可能为男性尿道中的定植细菌［7］。澳大利亚悉尼的研究中，生殖医学诊所男性就诊者中，Up和Uu的阳性率分别为6%和10%，仅Uu与尿道炎相关［8］。西雅图的研究发现，在性伴数较少的男性中Uu与NGU相关［9］。与Uu致病相关的标记物尚未确定，研究还表明，Uu的细菌载量和亚型与致病相关。Yoshida等［10］采用PCR方法鉴定Up中的4种不同血清型，将Uu中的10种血清型分为3个亚型，亚型1包括2、5、8和9血清型，亚型2包括4、10、12和13血清型，亚型3包括7和11血清型，在有尿道炎（106例）和无尿道炎（30例）的脲原体阳性男性中，对脲原体亚型的分布情况进行了对比研究，发现仅Uu亚型1（血清型2、5、8和9）与尿道炎相关。Shimada等［11］对Uu载量与尿道炎的关系进行了研究，用RT-PCR对Uu阳性的26例无症状者和25例有尿道炎症状患者的首次尿中Uu 16S rRNA基因进行定量测定，并以首次尿中白细胞数作为炎症反应的指标。结果发现，Uu 16S rRNA基因拷贝数与尿液中白细胞数间有阳性相关性 （r = 0.49，P = 0.0003）。Uu 16S rRNA基因拷贝数≥104/ml尿液（对应于≥ 5 ? 103 Uu细胞/ml尿液）与有尿道炎症状和尿液白细胞数较高显著相关（P ＜ 0.0001）。而Bradshaw等［12］进行的病例对照研究中未发现Uu和Up与尿道炎相关，且在对照组中的检出率高于病例组。

2.阴道毛滴虫（TV）：

 

TV感染生殖道鳞状上皮细胞，常引起女性的滴虫性阴道炎，并与新生儿低出生体重、胎膜早破、早产相关。在男性通常为无症状感染，但也可导致NGU、前列腺炎、附睾炎、不育症等。虽然阴道滴虫病是发病率最高的可治愈的细菌性性传播疾病，但在临床上往往是一种被忽略的寄生虫感染。根据不同国家或地区的报道，NGU患者中阴道毛滴虫的患病率有差异。美国不同地区的研究表明，用核酸扩增试验进行检测，有症状NGU患者中阴道毛滴虫的阳性率2.5% ~ 17.3%［13-15］。在西非有尿道分泌物男性和无症状对照组中阴道毛滴虫的阳性率分别为13.8%和5.6%［16］。在南非有尿道分泌物病征的男性中，2007—2012年间阴道毛滴虫总的阳性率6.1%（由13.4%下降到4.8%），但 ≥ 40岁男性中患病率高达13.6%，并发现合并淋病的患者中滴虫感染较少见［17］。Seike等［18］用PCR检测男性尿液标本中阴道毛滴虫的患病率，发现有尿道炎患者的阳性率为1.4%，无症状者为1%，认为日本男性的滴虫感染率较低。我国性病门诊中有尿道炎症状男性中阴道毛滴虫的阳性率4.76%［19］。根据Se?觡a等［20］的研究，在滴虫性阴道炎女性患者的男性性伴中71.7%（177/247）检测到阴道毛滴虫，其中76.8%（136/177）无症状。而在感染滴虫的男性中，20.9%有尿道分泌物，33.9%涂片镜检白细胞 ≥ 5个/HP。

3.病毒：

腺病毒：

人腺病毒（HAdV）属于腺病毒科（Adenoviridae）的哺乳动物腺病毒属，为DNA双链病毒。HAdV可引起人类多种疾病，如呼吸道感染、胃肠炎、角膜结膜炎等。通常认为腺病毒不是生殖器感染的病原体，有报道从男性和女性生殖道以及男性尿道炎患者中分离出HAdV，在美国、澳大利亚和日本等有报道腺病毒相关的尿道炎［12，21-22］。Bradshaw等［12］在澳大利亚墨尔本性健康中心进行了病例对照研究，结果显示，在有症状NGU患者中，HAdV的阳性率4%，且腺病毒感染有独特的临床特征和行为特征，与口交和有男性性伴（MSM）相关，在临床上往往尿道口有炎症和有中至重度的尿痛。腺病毒性NGU者39%伴有结膜炎。腺病毒感染者常有季节性，秋季至春季多见。已报道引起尿道炎的腺病毒型别主要有HAdV-4（E亚群），HAdV-35（B亚群），HAdV-9，37，49，56（D亚群）。

单纯疱疹病毒（HSV）：

HSV包括HSV-1和HSV-2，主要引起生殖器疱疹，在生殖器或肛周皮肤黏膜上出现集簇性小水疱，常反复发作。Srugo等［23］在没有生殖器皮损、有尿道炎的男性患者的尿道中检测到HSV-1和HSV-2（10.3%）。Brad-shaw等［12］在病例对照研究中发现，NGU男性患者中HSV-1阳性率2%，同腺病毒一样HSV所致的NGU尿痛症状明显、尿道口有炎症。另一研究发现，在性病门诊有尿道炎男性患者中HSV阳性率6.6%（PCR检测）［24］。这些研究表明，HSV为男性NCNGU的病因之一。

EB病毒：

EB病毒主要通过唾液传播，在儿童和年轻人中常见。主要感染B淋巴细胞，也能感染上皮细胞，在宫颈冲洗液的宫颈上皮细胞以及阴茎和外阴黏膜细胞中检测到EB病毒。Berntsson等［25］在瑞典性传播感染诊所进行的病例对照研究中发现，经显微镜证实（白细胞 ≥ 5个/HP）的有症状尿道炎患者中，EB病毒 DNA的检测阳性率（21%）显著高于无尿道炎的对照组（6%，P < 0.01）。在24例EBV阳性患者中，9例仅有EB病毒感染，10例合并沙眼衣原体，4例合并Uu，1例合并生殖支原体，在EB病毒单独感染和合并沙眼衣原体感染的标本中病毒拷贝数（1 594 ~ 1 612个/ml）远高于合并Uu和生殖支原体者（350 ~ 355个/ml）。回归分析表明，EB病毒是尿道炎的独立病因。

4.其他细菌:

 

咽部共栖菌：

口交是性病的传播途径之一，口交可传播梅毒、淋病、沙眼衣原体感染。口咽部有许多正常菌群，从而可通过口交进入尿道导致尿道炎，尤其是在男男性接触者中。偶有报道在尿道炎患者中分离到脑膜炎球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、黏膜炎莫拉菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌。最近Abdolrasouli等［26］报道1例通过口交由棒状杆菌引起的NGU，患者的临床表现似淋病，有尿痛、黄白色尿道分泌物，涂片镜检有大量多形核白细胞，并见细胞内外革兰阳性棒状杆菌。PCR检测淋球菌、沙眼衣原体、生殖支原体、阴道毛滴虫均阴性，HIV、HSV、梅毒抗体均阴性。淋球菌培养阴性，细菌培养、生化鉴定及基因测序确定为棒状杆菌（Corynebacterium propinquum）。

细菌性阴道病相关细菌：

细菌性阴道病为育龄妇女中最常见的阴道病征，是由于阴道正常的优势菌群乳酸杆菌被厌氧菌等细菌替代而引起的一种阴道病症，以阴道分泌物增多伴有鱼腥味为特征。最近Manhart等［27］进行了病例对照研究，评价新近发现的细菌性阴道病相关的5种细菌与男性独特型尿道炎的相关性。病例组的入选标准：淋球菌、沙眼衣原体、生殖支原体、解脲脲原体、阴道毛滴虫检测均阴性，有尿道分泌物，尿拭子涂片镜检白细胞 ≥ 5个/HP。对照组无尿道分泌物，白细胞 ＜ 5个/HP。用定量PCR法检测尿液标本中的Atopobium www.yihu.com-2，BVAB-3， 巨球型菌属（Megasphaera spp.）和 纤毛菌属（Leptotrichia/ Sneathia spp.）。结果发现，仅纤毛菌与尿道炎显著相关，病例组纤毛菌阳性率为15.3%（24/157），而对照组5.9%（6/102）。BVAB-2在病例组（4.5%）比对照组（1.0%）更常见，但差异无统计学意义；BVAB-3（2例阳性）和巨球型菌（1例阳性）不常见，但仅在有尿道炎的患者中检测到，且这3例患者纤毛菌也阳性。Atopobium spp.与尿道炎无关。

5.独特型尿道炎：

Wetmore等［13］对2007—2009年间西雅图性病诊所就诊的有尿道分泌物和（或）涂片镜检白细胞 ≥ 5个/HP的370例NGU患者进行了病原学研究，用核酸扩增试验检测淋球菌、沙眼衣原体、生殖支原体、阴道毛滴虫和解脲脲原体。在急性NGU患者中仅50.7%检测到病原体，且发现病原体与危险因素和临床特征相关，沙眼衣原体感染与男男性伴相关，Mg与有性交易及有黑人性伴相关，滴虫与黑人及性伴年龄较大相关。近50%的NGU患者中找不到病因，称为独特型尿道炎，这些患者往往症状轻，无高危行为，可能存在没有发现的性传播病原体或为非感染因素。

二、NCNGU的治疗

目前NGU的推荐治疗方案主要是针对沙眼衣原体，并没有覆盖引起NGU的其他病原体。在各国性传播疾病的治疗指南中，对生殖道沙眼衣原体感染，NGU/宫颈炎病征的推荐治疗方案是阿奇霉素1 g顿服，以及多西环素7 d疗法。NCNGU的病因复杂，应尽可能查找到病因，进行病原学诊断和治疗，而不能仅根据病征进行治疗或处理。

1.生殖支原体感染的治疗：

由于生殖支原体体外培养困难，以及缺乏检测生殖支原体的商品化试剂盒，使得生殖支原体的诊断和治疗评估受限。有关生殖支原体的最佳治疗方法尚无定论，多西环素和阿奇霉素治疗生殖支原体均有失败报道。阿奇霉素1 g顿服清除生殖支原体的治愈率各国报道不一，介于40% ~ 91%（男性38% ~ 88%）。Manhart 等［28］在西雅图性病诊所单个中心进行的随机双盲对照临床试验中，13%为生殖支原体感染，23%为解脲脲原体感染，阿奇霉素和多西环素对生殖支原体的清除率分别为40%和30%，表明阿奇霉素和多西环素对生殖支原体均无有效的疗效。Schwebke等［29］在多中心随机对照双盲Ⅱb临床试验中，对多西环素和阿奇霉素加替硝唑治疗男性NGU的疗效进行了评价。患者随机分为多西环素组（100 mg，每天2次，用7 d），多西环素加替硝唑（2 g顿服）组，阿奇霉素组（1 g顿服）和阿奇霉素加替硝唑组。43%患者感染沙眼衣原体，31%为生殖支原体感染，13%为阴道毛滴虫感染，29%未检测到这3种病原体。结果显示，多西环素与阿奇霉素的临床治愈率差异无统计学意义，最后随访时（治疗后第35 ~ 45天）的治愈率多西环素组为49%，阿奇霉素组为43.6%。沙眼衣原体的清除率多西环素组为84.8%，阿奇霉素组为77.4%，两组差异有统计学意义（P = 0.011）。生殖支原体的清除率多西环素组为30.8%（12/39），阿奇霉素组为66.7%（30/45），两组差异有统计学意义（P = 0.002），表明多西环素能更有效地抗沙眼衣原体，而阿奇霉素治疗生殖支原体的疗效优于多西环素。

在瑞典无并发症沙眼衣原体感染和NGU的推荐治疗方案是多西环素首次200 mg，第2 ~ 9天100 mg，或阿奇霉素1 g顿服，对生殖支原体的治疗方案是阿奇霉素首次500 mg，第2 ~ 5天250 mg。Anagrius等［2］对这3种方法治疗生殖支原体的疗效进行了回顾性病例研究，多西环素对生殖支原体的清除率为43%（女性48%，男性38%），阿奇霉素1 g方案为91%（女性96%，男性88%），多剂量长疗程阿奇霉素方案为99%（女性100%，男性93%），表明多西环素清除生殖支原体的疗效差。此外，在阿奇霉素1 g顿服患者中，6%在治疗中发生了大环内酯类耐药性，而以阿奇霉素多剂量长疗程方案治疗的患者没有发生耐药性。作者认为，尽管阿奇霉素1 g顿服方案的疗效并不比多剂量长疗程方案有显著下降，但与选择生殖支原体大环内酯类耐药性相关，不应作为治疗生殖支原体的一线方案。阿奇霉素治疗生殖支原体失败主要是因为出现大环内酯类耐药性［30］，与核糖体基因（23S rRNA V区）单核苷酸多态性（SNP）相关。生殖支原体对大环内酯类耐药性在瑞典增高，由2006年的0增至2011年的18%［2］。英国伦敦泌尿生殖医学诊所就诊的NGU患者中生殖支原体大环内酯耐药性41%［31］，格陵兰的耐药性达100%［32］。

莫西沙星为人工合成的喹诺酮类抗菌药，具有抗菌性强、抗菌谱广的特点。一些研究表明，莫西沙星治疗生殖支原体高度有效，400 mg每天1次，疗程7 d［33］。对阿奇霉素治疗失败的患者，再给予莫西沙星治疗有效［2，33］。在美国西雅图的性病诊所，应用莫西沙星治疗持续性尿道炎［28］。虽然莫西沙星疗效好，但应作为二线药物应用，避免选择性耐药性的产生。此外，有报道莫西沙星出现严重罕见的肝损。

2.脲原体感染的治疗：

同生殖支原体不同，脲原体较容易在体外进行培养，临床上可进行药物敏感性试验。体外研究表明，在四环素、大环内酯类和喹诺酮类药物中，多西环素、交沙霉素和克拉霉素对脲原体的抗菌活性较强，喹诺酮类有一定的耐药性。Kamiya等［34］用PCR对NGU男性患者治疗前的尿液标本进行了脲原体喹诺酮耐药性的检测，发现16.7%Up和3.3%的Uu编码DNA旋转酶的gyrA基因和编码DNA拓扑异构酶Ⅳ的parC基因发生突变，造成对喹诺酮的敏感性下降。在日本的一项研究中，司巴沙星100 mg，每天2次，治疗7 d，对NGU中脲原体的清除率达100%［35］。在美国西雅图进行的随机双盲对照临床试验中［28］，阿奇霉素和多西环素对解脲脲原体的清除率分别为75%和70%。脲原体的敏感性因地而异，不同的国家应监测当地NGU患者中脲原体的体外敏感性，从而可根据药敏结果选择敏感的药物进行治疗。

3.其他病原体感染的治疗：

美国疾病预防控制中心在其性传播疾病治疗指南中对持续性NGU建议加用抗滴虫的药物进行治疗［36］，推荐给予2 g甲硝唑或替硝唑顿服。Schwebke等［29］的研究表明，在NGU的治疗方案中增加替硝唑并不能提高临床治愈率，但可有效地清除阴道毛滴虫，并发现在没有加用替硝唑者中，阴道毛滴虫的自然清除率也较高。鉴于阴道毛滴虫不是NGU的常见原因，对于有尿道炎症状的男性患者若经验性治疗无效，有条件时应做滴虫检测，如果没有适合男性的诊断试验，建议应用抗滴虫药物作为二线治疗方案。

病毒性感染往往有自限性，据报道腺病毒所致的尿道炎可以不经治疗而自行缓解［23］。在治疗细菌性阴道病相关细菌所致的尿道炎中，多西环素比阿奇霉素更有效［29］。棒状杆菌所致的尿道炎经阿奇霉素和万古霉素治疗好转［26］。

三、结语

在NCNGU中，Mg的致病作用已确定并且为主要病原体，Uu及其不同型别的致病作用值得进一步研究，阴道毛滴虫的感染率随人群患病率不同而异并且发病年龄偏大，病毒感染包括HSV、腺病毒及EB病毒少见，口咽部的病原体或共栖菌群在NCNGU中的致病作用值得关注。国外研究表明，现有的治疗NGU的方案对生殖支原体的疗效差，单剂量阿奇霉素和多剂量多西环素治疗Mg感染的疗效均不理想，达不到一线推荐治疗方法应能治愈95％感染的标准。多国报道生殖支原体对大环内酯类药物产生耐药性，且阿奇霉素1 g顿服可致生殖支原体产生大环内酯类耐药性。Mg感染的最佳治疗药物和方案的确定尚待大样本随机对照临床试验提供依据。对尿道炎病征的一线治疗药物需要重新评价，包括联合用药及新药的有效性。在临床上亟需开发商品化的生殖支原体检测试剂盒，加强对生殖支原体大环内酯类耐药性的监测，开发新的抗生素。

参考文献（略）