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生长激素型垂体瘤的诊治（2）

3、治疗

3.1.肢端肥大症的治疗目标

(1) 将随机血清GH水平控制到随机GH水平< 0．12 nmol/L, 口服葡萄糖负荷后血清GH水平≤0．05 nmol/L; (2) 使血清IGF - 1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内;( 3) 消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发;(4) 消除或减轻临床症状及并发症, 特别是心脑血管、呼吸系统和代谢方面的紊乱;(5) 尽可能地保留垂体内分泌功能, 已有腺垂体功能减低的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。

国外研究表明, 肢大患者糖负荷后GH 谷值<0．05 nmol/L时, 患者生存概率与正常人相似。GH水平介于0．05～0．09 nmol/L时, 患者的生存概率明显下降。因此须将GH水平控制到随机GH水平< 0．12 nmol/L, 糖负荷后GH谷值低于0．05 nmol/L, 才能使患者的存活率接近正常人。手术、放射治疗和药物治疗都是达到上述治疗目标可选择的方法。遗憾的是, 要使患者达到全面的治疗目标, 并尽量保全患者的垂体功能, 目前的3种治疗方法均各有利弊。

3.2.肢端肥大症的治疗方法

3.2.1.手术治疗：手术切除肿瘤是大部分垂体GH腺瘤的首选治疗方法。最新研究表明: 经蝶窦手术切除垂体腺瘤对肢大患者安全有效, 与其他手术方法(如开颅手术)相比, 并发症更少, 病死率更低。对于新诊断的肢大患者, 经蝶窦手术的治愈率分别是微腺瘤80% ～91%, 大腺瘤40% ～52%。

3.2.1.1.手术方法：垂体腺瘤切除手术方法主要是经蝶窦腺瘤切除术, 开颅垂体腺瘤大部切除术只在少数情况下采用。内镜下手术是我国近年来出现的方法, 适合切除中小垂体瘤,也可用于大腺瘤, 手术应由经验丰富的神经外科医生实施。部分患者可在术前使用生长抑素类似物治疗, 提高手术切除疗效。

3.2.1.2.手术治疗的优势：手术治疗肢大的优势为50%～70%病例可一次性治愈。成功的手术可以立即降低血GH水平, 缓解肿瘤压迫。对巨大的GH腺瘤, 肿瘤可能已侵犯周围组织, 手术即使不能完全切除肿瘤, 也可降低肿瘤危害, 同时使用辅助治疗措施, 如放疗、药物治疗或二者联用以获得最佳疗效。手术治疗的另一个优势是可以获得组织标本进行病理诊断和科学研究。

3.2.1.3.手术治疗的并发症：虽然目前手术治疗肢端肥大症已取得了长足的进步, 但仍然存在一定的风险和问题, 如患者会有全身麻醉的风险, 可能损伤颅内重要的神经、血管和脑组织,可能影响视觉, 产生脑脊液鼻漏或脑膜炎。还有可能出现术后垂体前叶功能减低, 其发生率在有经验的神经外科医生中约为3%～10%。垂体腺瘤的手术应在拥有相应学科专家小组的治疗中心完成, 以达到最理想的手术效果。这个小组应该包括内分泌学、神经外科学、放射治疗学、病理学和放射影像学方面的专家。

3.2.1.4.手术治疗的适用人群：有严重急性肿瘤压迫症状(如视功能进行性障碍或复视) 及垂体功能减低的患者应及早手术治疗。凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。有些患者不适合接受手术, 此时应考虑药物治疗。包括:周身情况较差, 难以承受手术的风险; 因气道问题麻醉风险较高的患者; 有严重的肢大全身表现(包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等) 的患者。这些患者中有些经药物治疗后可适合手术, 术前药物治疗可降低患者的手术风险, 最终改善手术效果。

3.2.2.药物治疗：肢大的药物治疗包括生长抑素受体配基( SRL) 即生长抑素类似物( SSA) 、多巴胺激动剂、GH受体拮抗剂。生长抑素类似物目前是药物治疗中的首选。

3.2.2.1.生长抑素类似物：人类生长抑素(SST) 是由下丘脑分泌的14个氨基酸组成的环状多肽。天然的SST其血浆半衰期不足3 min, 合成的SST类似物(奥曲肽,奥曲肽长效缓释剂LAR, 兰瑞肽)可以模拟SST的生理作用、抑制GH过度分泌。奥曲肽LAR每28天肌肉注射1次(10～30 mg),可以产生与每天3次皮下注射剂型相同的临床效果, 从而提高了患者的依从性。

3.2.2.1.1.生长抑素类似物在肢大治疗中的5个阶段发挥作用:(1) 一线治疗适用于出现并发症,代谢紊乱严重,不适于手术以及恐惧手术治疗的患者。(2)手术前治疗,缩小肿瘤术前体积, 短期使用生长抑素类似物, 大部分患者垂体肿瘤缩小, GH水平明显降低或正常, 可能提高手术效果。对有明显呼吸功能障碍和心功能不全的患者, 术前药物治疗(生长抑素类似物配合其他内科治疗)降低血清GH水平, 可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险, 同时可缩小肿瘤体积, 故有可能改善手术效果。因此在对使用生长抑素类似物治疗的最初反应评估后, 应决定是否继续药物治疗或进行外科手术。(3)肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗。研究表明,如果以糖负荷后GH谷值<0．05 nmol/L为治愈目标,则约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要辅助治疗。(4)放疗后的过渡治疗由于放疗后血清GH和IGF-1水平下降缓慢, 所以,在放疗充分发挥作用之前的等待期, 可以用生长抑素类似物进行过渡期的治疗。(5)并发症治疗,生长抑素类似物治疗可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等肢大引起的并发症。

3.2.2.1.2.生长抑素类似物的治疗地位:

生长抑素类似物的疗效:

(1)缩小肿瘤体积: 生长抑素类似物的治疗可使42%的患者肿瘤缩小; 超过97%患者的肿瘤生长得到控制。

(2)控制血清GH和IGF-1水平: 生长抑素类似物善龙可有效控制术后和新诊断患者的血清GH和IGF-1的高分泌状态。

(3)改善临床症状:生长抑素类似物通过有效控制血清GH和IGF-1水平, 缩小肿瘤体积, 从而全面控制肢大症状。生长抑素类似物对肢大远期并发症和病死率的影响尚须更多的循证医学证据。尽管如此, 它仍是目前药物治疗肢大的首选药物。生长抑素类似物可作为已接受垂体腺瘤手术且血清GH和IGF-I水平仍然较高的患者辅助治疗。对药物治疗是否可作为一般肢大患者的一线治疗方法尚需循证医学的证据。生长抑素类似物作为一线治疗时, 非随机研究显示: 既往未曾接受手术的患者经生长抑素类似物长期治疗, 约有2 /3患者的血清GH和IGF - 1水平可恢复正常, 该类药物的最合理应用需结合患者具体情况。生长抑素类似物可以有效控制血清GH 和IGF-1水平,所以,可能适于长期应用。

3.2.www.yihu.com受体拮抗剂: GH受体拮抗剂, 如已上市的培维索孟(pegvisomant) 是相对较新的一类药物, 可与天然GH竞争性结合GH受体, 直接阻断GH的作用, 导致IGF - 1的合成减少。此药在阻断GH的作用和降低血清IGF - 1水平的作用上有效率高、起效快, 缺点是GH不降低并有升高, 部分患者肿瘤增大及肝酶增高, 其临床长期使用的安全性尚未得到全面证实。

3.2.2.3.多巴胺受体激动剂:多巴胺受体激动剂可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制GH的释放。常用的多巴胺受体激动剂包括麦角衍生物溴隐停、卡麦角林等和非麦角衍生物如喹高利特等。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中, 有10%～20%的患者GH和IGF - 1水平降至满意水平, 其剂量是治疗PRL瘤的2～4倍。目前国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐停, 国内使用经验表明, 该药降低GH至满意水平的很少。

3.2.3.放射治疗

3.2.3.1.放疗的地位:考虑到血清GH水平下降缓慢及垂体功能低下等并发症, 放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案, 而最常用于术后病情缓解不全以及残留肿瘤的辅助治疗。手术后仍存在GH高分泌状态的患者可进行放疗。不能手术的患者, 放疗也可作为选择的治疗方法。

3.2.3.2.放疗的方法:传统的分次放疗通常需要6个月至2年才能起效, 部分需要5～15年才能完全发挥作用,过去用于控制肿瘤生长和达到生化缓解的目的。最近, 有研究观察了对垂体残余瘤灶进行大剂量定位放疗(单次或多次)的效果。这些放疗方法包括立体定向放射治疗(伽玛刀及X线刀) 和质子束治疗。就疗效及并发症的研究结果显示,立体定向放射治疗及立体定向放射外科治疗(如伽玛刀) 较传统放疗缓解病情更快。有研究表明,12个月时GH水平正常的患者能达到40% , 但由于其对视觉的影响, 并非所有患者都适合接受立体定向放疗。一般来讲, 立体定向放射外科治疗主要用于中小直径残留或复发肿瘤以及不能耐受手术治疗的患者。肿瘤与视交叉或视神经距离最好大于3～5 mm,以避免视觉损害。其次放疗需要特别注意对生育影响问题。

文献报告的肢大复发率为2% ～14%。不推荐已接受成功手术且血清IGF-1水平正常的患者进行预防性放疗。但每例患者都应每6～12个月常规进行随访评估至少5年, 以及时发现任何复发迹象, 必要时立即给予治疗。

3.2.3.3.放疗的并发症:放疗最常见的并发症为垂体前叶功能受损, 发生率30%左右, 通常需要激素替代治疗。长期随访研究显示, 传统放疗的垂体功能受损发生率较高。各种垂体瘤放疗方法较少见的并发症还有视觉受损、放射性脑坏死和放射野继发恶性肿瘤。特别是对于有脑血管疾病和器质性脑病变的患者, 放疗潜在的神经精神作用以及继发性肿瘤的发生率尚须进一步研究。放疗的缺点还包括传统放疗GH水平下降缓慢。

3.2.4.治疗流程:肢大的治疗方案是根据下面两个因素确立的:(1)当地是否具备内分泌科、神经外科、放疗科、和影像学专家组成的治疗小组。(2)患者是否能承受检查和治疗的费用。这要因地区而异。但是无论如何, 对GH 分泌的抑制应控制在最佳水平。在决定哪种方法更有利于获得生化指标的控制和缓解肿瘤压迫效应时, 治疗小组应该为每一位患者权衡风险和利益、治疗禁忌证和副反应。须考虑的因素包括疾病的严重程度、肿瘤对周围结构的压迫效应、潜在的远期垂体损害, 特别是对于年轻的生育期患者, 垂体功能的保全应充分考虑。多数患者将手术作为一线治疗, 如果手术未能治愈, 则可接受药物治疗。如果最大剂量的SSA或多巴胺受体激动剂或GH受体拮抗剂仍不能充分地控制病情, 则应根据疾病的临床活动性和生化指标, 考虑进行放疗,或者再次手术。也有部分患者先使用SSA药物治疗,如果血清GH和IGF-1生化指标仍异常,使用SSA和GH受体拮抗剂治疗。

4、诊治规范

4.1.诊断流程

患者初诊时, 首先应该做定性诊断(血清GH随机值, 葡萄糖GH抑制试验, GH谷值和IGF-1值) , 同时应做定位诊断(鞍区MRI或CT)。另外，还应该对垂体功能进行全面评估[血PRL、FSH、LH、雌激素(E2)、雄激素(T)、ACTH、皮质醇(F)、TSH、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)等] ,同时进行并发症评估。经综合评判采取个体化的治疗方案(手术、药物或放疗)。治疗后,每3～6个月应定期随诊, 重新评价垂体功能, 必要时做鞍区影像学检查。无论病情是否控制良好, 都应该终身随诊。推荐常规每年检查1次, 适时调整治疗方案及相关并发症的处理。

4.2.术后监测与长期随访

(1)术后1d及出院时, 测定血GH、IGF-1水平。

(2)患者出院时, 强调健康宣教, 嘱长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性, 并给予随访卡, 告知随访流程, 患者每年将接受随访问卷调查, 若有地址电话变动时及时告知随访医师。

(3)术后3个月复查OGTT GH试验。

(4)术后半年复查垂体MRI、OGTT GH试验, 对于有并发症的患者随访相应的检查项目。

(5)对于控制良好的患者, 术后每年复查1次OGTT GH试验及IGF - 1水平, 术后每年根据患者病情控制的程度复查鞍区MR I; 对于有并发症的患者应每年进行1次并发症的评估。

4.3.并发症的管理

垂体GH腺瘤的并发症可由肿瘤局部压迫、血清GH和IGF-1水平过高以及其他垂体激素分泌减少引起。为了降低心血管疾病、呼吸系统疾病和恶性肿瘤导致的病死率, 应积极控制危险因素和早期筛查,使肢大并发症的管理规范化。早期筛查需要医生和患者接受全面宣传教育, 包括: 对临床医生的疾病知识普及和 “再教育”, 要求临床医生在其他相关科室轮转; 普及患者教育, 避免患者就诊太晚影响预后的科普教育, 以利于早就诊早发现。