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肠道菌群与饮食在肠易激综合征中的作用

肠道菌群与饮食在肠易激综合征中的作用 肠易激综合征（IBS）是一种由多种病因引起的异质性功能障碍，包含了机体和环境因素的相互作用。而在肠易激综合征有关的环境因素中，饮食的作用不容忽视，大多数IBS患者的症状是由饮食或特定的食物引起。而由于IBS患者还存在肠道菌群的紊乱，因而饮食、肠道菌群组成及菌群代谢产物之间的联系，可能在IBS的发病中发挥重要的作用。 近日，发表于The American Journal of Gastroenterology的一篇综述总结了饮食及肠道菌群对IBS症状影响的既往研究，以及饮食和微生物成分之间相互作用的报道，综述最后还对今后的相关研究提供了一些建议。 1、IBS概况 IBS是一种异质性功能失调，据统计，全球有10%-20%的成人和青少年符合IBS症状，是最常见的胃肠道疾病之一，女性多于男性。IBS的高患病率与疾病引起的生活质量降低，对患者自身及社会都造成了沉重的负担。罗马III标准将IBS分为便秘型IBS（IBS-C），腹泻型IBS（IBS-D），便秘和腹泻混合型（IBS-M）及不确定型IBS（IBS-U）四种亚型。 目前IBS的病因尚不完全清楚，一般认为是宿主和环境因素共同作用引起，不同个体可能受到不同的遗传、环境、心理、社会和胃肠感染等因素影响，引起胃肠动力改变、内脏高敏感、脑一肠轴相互作用紊乱、自主神经和激素变化等，均有可能与IBS发病相关。 近年来，越来越多的研究表明肠道菌群与IBS的病理生理学相关。胃肠炎病史及抗生素的使用均可引起IBS的风险增加，也证实了肠道菌群在IBS中的重要性。特定亚型的IBS患者与健康人相比，其肠道菌群的分布发生改变。而肠道菌群与外源性因素（尤其是饮食）明显相关，也可能直接或间接引起IBS。 2、饮食对肠道菌群的影响 以往认为胎儿的肠道是无菌的，但最近的一些研究表明，在胎儿分娩之前，部分细菌可能已经通过胎盘屏障并定植于肠道内。在分娩时及分娩后出现连续的微生物定植，经阴道分娩的婴儿最先接受母体粪便和阴道内的细菌定植，如双歧杆菌、类杆菌、普氏菌、乳酸杆菌等，而剖宫产分娩的婴儿先接受典型的皮肤细菌和医院内菌群定植。 饮食对宿主微生物菌群具有显著的影响，这一现象即使在婴儿断奶前也可以观察到。婴儿添加辅食时，发生肠道菌群的快速多样化和肠道菌群向成人转化，机体的肠道菌群一旦完善，便可持续维持稳定状态，但不同机体的肠道菌群之间具有很高的变异性。 研究证实，不同地域的人群肠道菌群存在明显的差异，而饮食发挥着重要作用。主要以植物性碳水化合物为主的非西方人群，其肠道菌群呈现出更加多样化，普氏菌属的菌群丰度增加。而在西方人群，饮食中含有较多的动物蛋白、糖、淀粉和脂肪，优势菌群主要为拟杆菌属。因此，长期的饮食习惯与机体的肠道菌群有着直接关系。 而短期的膳食干预对肠道菌群组成的影响似乎不大，除非饮食结构发生巨大的改变，有研究表明，若在数日内使机体饮食结构发生扭转，也可观察到菌群结构、代谢活性及基因表达的变化。 3、饮食对IBS的影响 调查显示，64%-89% 的IBS患者症状由食物或特定的食物诱发，包括小麦/谷物、蔬菜、奶制品、高脂食物、辛辣食物、咖啡、酒精等，这些食物尤其与机体的腹痛和排气症状相关。食物不耐受的生理机制可能为感觉过度、肠腔运动异常和/或食物成分不完全吸收等，但应该注意，大多研究都面临方法上的局限性， 且对于IBS患者，需要将安慰剂和反安慰剂效应考虑在内。 不吸收的碳水化合物（主要表现为吸收不良和发酵迅速）可概括为FODMAPs，包括低聚糖、单糖、二元醇及多元醇。这些物质可通过渗透作用和微生物发酵增加气体含量，进而导致管腔扩张。研究表明，IBS患者与疑似或确诊的果糖和乳糖吸收不良者，低FODMAP饮食后其腹痛、腹胀等症状均减轻另一研究显示患者再次摄入果糖或果聚糖后，症状出现复发。 然而，应该指出的是，长期低FODMAP饮食对于IBS患者所带来的益处仍不能明确，这需要严格的营养指导，且纤维的摄入减少及肠道菌群组成和活性的变化也有潜在的风险。此外，FODMAP水平随不同的研究、不同国家及不同产物而变化，在得出结论时也应将这些实验因素考虑在内。 食物也可引起免疫激活或神经内分泌反应而诱发症状。在IBS患者亚群中，T淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和/或肠内分泌细胞数量增加已被证实，但其对于食物不耐受的确切作用尚不清楚。 有关麸质不耐症（或无麸质饮食的可能益处）也日益引起关注。一项Meta分析发现，IBS患者中乳糜泻的患病率上升至4%。虽然有报道显示，无麸质饮食后症状减轻，且增加麸质饮食后症状加剧，但最近的一项研究表明，在无麸质及低FODMAP饮食后给予IBS患者纯麸质饮食，并未诱发相关症状。 这表明，引起“谷物”不耐受症状相关的可能并非麸质，而是果聚糖和/或其他成分。此外，大多被诊断为麸质不耐受的IBS患者同时伴有多种食物不耐受。 膳食研究的焦点还包括益生菌、益生元、合生元和膳食纤维。最近的一项Meta分析表明，使用益生菌可显著改善主观症状，但同时该研究的异质性也十分明显。有关益生元和合生元的研究也很有限。有关膳食纤维的益处也仅有可溶膳食纤维得以证实，但大部分研究的效果均比较温和，其对于IBS的影响也需要更多的研究证实。 尽管我们推断部分食品成分可能与症状有关，但应该承认，关于食物对症状的影响及其相关机制的研究是有限的。 4、IBS的菌群转换 目前，许多研究报道了IBS患者（或其亚组）与健康对照组的肠道菌群之间的差异。然而，尽管IBS与肠道菌群之间的联系已达成越来越多的共识，当前的研究结果仍缺乏普遍的共识，且IBS相关的特定菌群微生物仍未确定。 事实上，一些研究报道的IBS患者相关的“微生物标记”（图1），无法在所有的队列研究中都能检测，这可能是受到各研究中患者详细表型特征缺乏、样本大小和横断面研究设计（只提供一个大致的微生物成分）的影响。 图1.jpg 图1 IBS患者与健康者相比肠道菌群变化图 此外，在研究中各种外源性因素（包括饮食），往往没有考虑在内。有研究发现IBS患者一个独特的亚群，具有类似正常的菌群组成，表明肠菌的紊乱可能与部分IBS亚型的病理机制有关。 最近几项关于IBS相关肠菌的研究显示，厚壁菌门（主要为梭状芽孢杆菌XIVa属和瘤胃菌科）的相对丰度增加，而拟杆菌的相对丰度减少。研究表明双歧杆菌在IBS患者的粪便和粘膜标本中均耗竭，这也提示了补充双歧杆菌可能适度有益。有报道指出IBS患者微生物多样性降低且不稳定升高，但还需要进一步菌群分析研究确认。 有研究将一种IBS亚型患者（内脏高敏感性与该亚型患者的腹痛症状相关）的粪便移植入无菌大鼠肠道内，结果显示大鼠内脏敏感性也升高，这也提示胃肠道菌群可能引起肠道症状。 肠道菌群发挥这些作用的机制尚不完全清楚，但IBS患者结肠标本中组胺和蛋白酶的水平增加，而粪便中的丝氨酸蛋白酶的增加与IBS症状的发展相关。虽然机体本身和肠菌都可分泌组胺、蛋白酶，但值得注意的是，在IBS患者肠道内丰度增加的一些厚壁菌门菌可分泌大量的胞外蛋白酶。 肠道免疫功能紊乱、慢性轻度黏膜炎症、粘膜渗透性增加及肠粘膜屏障受损等，均有可能与IBS致病相关，而肠道菌群也可能在其中发挥一定作用。肠道菌群还可调控肠道与中枢神经系统之间的双向作用，而后者在IBS的发病起到重要作用。然而，肠道菌群究竟如何影响致病性及机体的症状，目前仍证据不足。 5、IBS患者肠道菌群与饮食相关性 肠道菌群在食物消化过程中起重要的作用，而食物的代谢产物与IBS的症状直接或间接相关。碳水化合物经酵解可产生短链脂肪酸（SCFAs，包括乙酸、丙酸和丁酸），以及氢和二氧化碳。几种丰度较低的菌群可将氢转化为乙酸、硫化氢及甲烷。而蛋白质残基在远端结肠发酵产生多种代谢产物，包括氨、有机酸、杂环酰胺、酚类和吲哚化合物，这些对于肠道健康都是有毒的。 此外，脂肪和蛋白质增加了胆汁酸的分泌，也可影响肠道内菌群的转变。这可能是由于胆汁酸抑制肠道的多种细菌，也可调节肠道菌群组成。事实上，一项研究表明，结肠胆汁酸的分泌增加与IBS（主要是非便秘型）的腹泻和结肠运输加速症状相关。 关于肠道菌群和蛋白质代谢，有研究证实，感染后肠易激综合征（PI-IBS）的肠菌标志和机体的氨基酸代谢具有显著相关。在蛋白质酵解产生的毒素中，硫化氢与肠道的健康息息相关，它既可直接损害肠腔上皮代谢，又可作为肠–脑轴的信号分子。硫化氢可转化为硫代硫酸钠，在炎症期间可进一步氧化成连四硫酸盐，后者可促进沙门氏菌及部分γ-变形菌类病原体的生长，这些与IBS患者的肠道症状有关。 FODMAPs经肠道微生物酵解后可生成气体，同时增强肠道渗透作用，进而引起敏感宿主的IBS症状。据报道，利用碳水化合物产气的肠道细菌（如Dorea属，人体肠道中的主要产气菌），在IBS患者中丰度显著增加。肠腔内过量的气体，尤其是氢气，与IBS的症状（尤其是腹痛、胀气）显著相关。 一般来说，清除肠道中氢气的主要是产甲烷古菌，其在IBS-D患者中含量极低，而在IBS-C患者中含量增加。虽然有足够的证据表明甲烷与IBS症状相关，但大多的数据是基于甲烷呼气试验得出的。因此，今后的研究（尤其IBS患者的肠菌-饮食相关性研究）应该对产甲烷菌进行量化，以提供更直接的证据。 此外，肠道中气体的清除还可经产乙酸细菌（Blautia属）转化成乙酸。有研究表明Blautia菌属在IBS患者中升高。有趣的是，主要的发酵终产物—乙酸，部分研究显示其在IBS患者中明显升高，然而这在另一项研究中未得到证实。 而SCFAs减少也可能与IBS的症状相关。SCFAs（尤其是丁酸）对于健康是有益的，可作为结肠细胞重要的能量来源，同时也参与抑制炎症和增强屏障功能。此外，有证据表明健康人远端结肠灌注丁酸可降低其内脏敏感性。但是，IBS与SCFAs的相关性并没有统一的结论。 因此，关于低FODMAPs饮食对肠道菌群组成、功能及代谢产物的关系，以及与肠道症状的相关性，仍无确定的结论。 有关饮食与肠菌的相互作用对IBS症状的直接影响，一项饮食研究表明，对健康受试者及IBS患者均给予含大量酵解底物的饮食，结果显示肠道产气显著增加，同时两组受试者均出现腹部症状及消化道不适。然而，IBS患者相比于健康者而言，其肠道菌群在组成上也具不稳定性，表现为拟杆菌和厚壁菌门变异以及微生物的多样性减少。 因此，IBS患者菌群失调的程度可能取决于他们的饮食。但相关结论还需进一步研究来验证。 6、展望 多种研究均提供证据表明：IBS患者肠道内检测到的菌群改变，可能是诱发或加重胃肠道症状的潜在因素。然而，不同的饮食习惯和肠道菌群之间密切相关，这也可能是影响IBS患者和健康对照组菌群差异不可忽视的因素。 我们还需要更多规范的研究来验证饮食对IBS症状的影响及其作用机制。低FODMAP饮食似乎是有潜在益处的，但还需要进一步研究，且需要规范的饮食指导来应对饮食的复杂性及营养摄入不足的风险。此外，长期的研究、更规范的干预或重新引入的试验是必要的，这些合理的研究将不仅能反应出膳食干预对微生物的影响，还为观测微生物与症状的相关性提供了条件。 由于IBS患者是一组肠道症状及食物敏感性均不同的异质性人群，加上微生物成分在不同个体间的差异极大，因此明确IBS、肠道菌群和饮食之间的相关性并非易事。高通量的分子生物学方法使我们可对肠道菌群进行可重复的、深入的分析，为验证这些相关性提供了有效途径。 该领域研究的主要挑战是对于饮食干预的信息进行精准的采集和分析。此外，今后研究还应针对大量已知表型的患者进行不同时间点的多菌群分析，以便更好的分析肠道菌群与IBS症状的多样性和波动性的关系。