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肺癌十大基因突变及对应的药物

06 KRAS 突变 在西方人群中 KRAS 突变率达 20%~25%，在亚 洲人群这一发生率也达 10%~15%。2019ASCO 大 会公布了AMG510治疗KRAS G12C 突变阳性实体瘤患者的结果，AMG510 可抑制携带 G12C 突变的 KRAS蛋白的活性， 从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 达 50%，而 DCR 达 100%，并且治疗相关不良反应大多是 1~2 级。这为无药可用的 KRAS 突变 NSCLC 患者带来了福音。  目 前 在 尝 试 新 的 方 案 以 抑 制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。 07  BRAF 突变 BRAF 基 因 突 变 在 NSCLC 中 发 生 率 为 2% ~ 4%，其中 V600E 突变最为常见，大约50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批准了达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者。目前 BRAF V600E 突变的进展期 NSCLC 患者可选靶向药物有维罗非尼、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼，其中达拉非尼+曲美替尼联合用药疗效最好，ORR 超过 60%。BRAF抑制剂可激活下游 MEK-ERK 通 路 ， 因此BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可双重抑制MAPK通路，从而改善疗效。  BRAF 抑制剂在 NSCLC 中的 耐药机制研究较少 。Rudin 等研究表明 ，1 例 BRAF-V600E 突变的晚期 NSCLC 患者在应用达拉非尼8个月后出现疾病进展， 再次活检发现新的KRAS 突变， 提示 KRAS 突变可能与BRAF 抑制剂获得性耐药相关。Lin L 等报道BRAF 抑制剂获得性耐药的机制可分为两 类 ：一 类是全长BRAF (V600E)的缺失，维持MAPK 途径从而发生耐药；另 一类是通过 BRAF 依赖的c-Jun信号激活EGFR 信号，EGFR 活化不仅促进 MAPK 途径信号传导，还可促进 AKT 途径信号通路的激活，从而发生耐药。可见，BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂是克服耐药的途径之一。 08 NTRK 融合 NTRK 融合突变在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。拉罗替尼是一种针对 NTRK 融合的广谱 TRK抑制剂， 对不同年龄和不同种类肿瘤均起到抑制肿瘤生长的作用。  拉罗替尼治疗 55 例 NTRK 融合阳性患者的研究结果， 总体应答率可达 75%。  恩曲替尼在治疗 NTRK 融合晚期肿瘤中也取得了较好的疗效。AACR 报道了恩曲替尼治疗 10 例 NTRK 融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据，总体缓解率为70%，PFS可达12 个月，OS 可达20个月。 虽然 TRK 抑制剂取得了良好的临床疗效， 但是耐药成为不可避免的问题。2019AACR报道了新一代 TRK 抑制剂LOXO- 195治疗拉罗替尼、 恩曲替尼耐药后实体瘤患者的疗效，总体缓解率为34%(10/29)，提示 LOXO-195 可对抗一代 TRK 抑制剂耐药。 09 TROP2 过表达 TROP2 在非小细胞肺癌等上皮癌中高度表达 ， 且与较短的生存期相 关 。因 此针对TROP2 为靶点的研究开始展开。DS-1062a 是一种抗 体药物偶联物，在治疗 TROP2 过表达的临床试验中 取得了较好的结果。2019 ASCO 报道了 DS-1062a 治疗耐药难治的非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验结果，客观缓释率（ORR）为 40%，疾病控制率（DCR）为 80%， 且不良反应可耐受。 10 FGFR 通路异常 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 (fibroblast growth factor receptor，FGFR） 通 路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌，以FGFR扩增多见。FGFR 抑制剂 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得 了一定的进展。