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肺癌十大基因突变及对应的药物

01 EGFR 突变 EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕见突变的患者，二代靶向药阿法替尼疗效更优。 02 ALK 基因融合 ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，且不同于EGFR的是，  ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异 。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但有相关研究证实，这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存，>4年，ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。 ALK激酶抑制剂分为一、二、三代，主要有以下几种： 一代：克唑替尼; 二代： ①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）；②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）； ③布加替尼（AP26113）； 三代：劳拉替尼（PF-3922） 03 MET 基因异常 MET14 外显子跳跃突变多发生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见， 在肺腺癌中的发生率约 为 3%~4%。研 究 发 现 MET14 外 显 子 突 变 与 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突变互斥。 MET-TKl 分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼， Ⅱ型 TKI 包 括 卡 博 替 尼 、Foretinib、Merestinib 等 。 2016 年美国临床 肿瘤学会 （ASCO） 大会报道了克唑替尼和 Capmatinib 在治疗 MET 14 跳跃突变肺癌患者的疗效，两 者总体有效率 （overall response rate，ORR） 分别为 44%、31%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分 别为 100%、81%，显示良好的靶向治疗疗效。 陆舜教授在 2019 年美国癌症研究协会 （American association for cancer research，AACR） 大会上报道了 国产 TKI 沃利替尼治疗 MET 14 跳跃缺失突变的晚期 NSCLC 初步结果，ORR 为 54.8%，DCR 达 93.5%。 然 而与 EGFR 通路、ALK 通路一样， 接受靶向治疗的 患者都会不可避免地出现疾病进展。Klempner 等报 道 了 1 例 MET 14 突变的晚期 NSCLC 患者， 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出现进展，换用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出 现肿瘤缩小，脑转移灶消失。 以上研究提示，对Ⅰ型 TKI 耐药的 MET 外显子 14 突变的患者可能对Ⅱ型 TKI 敏感，Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐药。 04 Her-2 基因突变 Her-2 突变在 NSCLC 中发生率约 2%~4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，Her-2 20 外显子的插入突变为主要突变类型在临床中， 曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 Her-2 突 变 NSCLC 疗效欠佳，2018 年 NCCN 指南取消了治疗推荐。 2019 年 NCCN 指南推荐T-DM1 用于治疗 Her-2 突变型 NSCLC。2019ASCO 报道吡咯替 尼的 ORR 为 31.7%， 中位持续缓解时间为 7 个月， 中位 PFS 为 6.8 个月，且不良反应可控，初步验证了吡咯替尼作为单药治疗 Her-2 20 外显子突变 NSCLC 患者的疗效与安全性。 一项波奇替尼治疗 Her-2 外 2显子 20 突变 NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果显示，12 例患者 8 周时 ORR 和 DCR 分别为 50%和 83%，波奇替尼成为有效靶向 Her-2 的有潜力药物。