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皮肤美白化妆品的进展

美白外用疗法起自上世纪50年代，当时含汞制剂曾经独领风骚，但由于外用汞制剂可能会影响肾脏而致死，故在70年代逐渐被禁用。目前在药品上可以说只有氢醌(hydroquinone)被视为惟一正统疗法。然而有研究表明氢醌同样存在致癌性的可能，因此，近几年来不断有新的外用美白制剂迅速的被开发；尤其在日本，由于氢醌已被禁用，它已成为美白产品开发的大本营。美白原本并非西方人所热衷的皮肤保养议题，但近年来在全球市场的促动下，欧美化妆晶大厂也纷纷投入人力和物力积极开发美白产品。

    市售的美白产品相当多，其中最主要是以黑素细胞为中心，尤

其是通过抑制酪氨酸酶而发挥作用。现有的产品中，如氢醌、4-n-butylresorcinol(Rucin01)、N-acetyl-4-s-cysteaminyl phenol、mequin-01、曲酸(kojic acid)、并没食子酸(ellagic acid)、桑葚提取物（mulberryextract）及熊果素(arbutin)，都是通过抑制酪氨酸酶，而达到美白效果。其中作用机制又分为直接抑制酪氨酸酶的活性，Rn曲酸及并没食子酸，主要是与其铜辅基结合，以及其他间接的方式，如各种酚类化合物，和酪氨酸竞争与酪氨酸酶的结合。

    曲酸的应用及发现，是源于古代民俗医疗。在日本，1300年之前就有人观察到在清酒厂工作妇女手部肤色较白。1953年在As-vef~illusalba的葡萄糖发酵液中分离并鉴定出其化学结构。1988年日本由三省制药申请的含曲酸的化妆品开始上市，但一直到1990

年才推出含曲酸的化妆品，才真正带动了曲酸在日本的销售风潮。

    1990年中山秀夫报告曲酸添加环式糊精(cyclodextrin)效果更佳，但过敏率也由0％-1％上升到7％-9％。另外，自1995年罗马化妆品大会报告曲酸加上果酸可增加疗效后，该配方就广为流传。1996年有人在皮肤外科杂志上报告2％曲酸与2％氢醌(均添加2％甘醇酸)治疗色素斑效果相当，但曲酸的刺激性较强。另一篇1999年同样登在皮肤外科杂志上的文章，报告在含有2％氢醌及2％甘醇酸的美白配方中，如果加上2％曲酸，效果会稍微提升。曲酸的作用机制主要是通过与酪氨酸酶上的铜辅基螯合(chelating)而抑制酪氨酸酶的活性。曲酸还可阻断黑素生成中的中间产物，抑制酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)，达到抑制黑素生成，淡化黑斑的美白效果。1982年Shibuya以Amestest及体外培养的中国仓鼠卵细胞来研究曲酸的致畸性，发现虽然曲酸对细菌DNA有轻微的损害及致畸性，但对动物细胞并无伤害。1998年Fujimoto报告1．5％或3％的曲酸口服六周，老鼠的甲状腺瘤发生几率会增加，但在人体至今未发现此副作用。

    长期使用曲酸具有细胞毒作用，并可增加卵巢细胞染色体互换的及染色体畸变的几率。曲酸因口服具有致癌性，故在日本被禁用，外用曲酸在日本也被暂停输入及制造。由于水溶性的曲酸其实在水溶液中并不稳定，因此有人使用曲酸的油溶性衍生物如曲酸二棕榈酸盐。曲酸二棕榈酸盐其实早在1981年就由Nagai提出，但迟至1998年后市场上才看到相关产品。曲酸二棕榈酸盐与曲酸相比，它不易变色，不受酸碱度的影响，对皮肤的刺激性较低。它的化学性质稳定，可作为防晒剂中的添加成分。目前认为曲酸二棕榈酸盐的作用机制与曲酸相同，但体外培养细胞实验则显示，曲酸二棕榈酸盐对酪氨酸酶的抑制比曲酸还强。

    熊果素学名为hydroquinone- glucopyranoside，为氢醌的衍生物，又称为植物性氢醌配糖体(phytohydroquinone glucoside)，其作用机制也是通过抑制酪氨酸酶的活化，阻断酶的活性而抑制黑素的生成，达到美白效果。熊果素被发现的时间其实比曲酸晚，1991年推出含此成分产品，一推出便为所知。熊果素在结构上近似氢醌，现有文献似乎也显示其作用机制与之类似。至于副作用方面，虽未出现赭色症之病例，但若用高浓度，会出现部分与氢醌相近的副作用。熊果素的作用机制是与L—酪氨酸竞争性结合酪氨酸酶，与L—多巴非竞争性抑制酪氨酸酶。在构造上熊果素虽然是氢醌的配糖体，但与氢醌相比，对黑素细胞毒性明显较低，但高浓度使用同样会让正常皮肤脱色，一般使用有效浓度：黑斑3％，老人斑10％。

    另一种天然美白成分是来自桑科(FamilyMoraseae)植物，如Momsbombycic(山桑)、Mornsalba(桑白)、Broussonetiakazinoki

xB．Papyrifera(papermulbeny)，主要是采用树皮或树根，不同种类的桑树含有不同比例的有效成分。虽然桑白皮用于中药美白已有相当久的历史，但近年来在逐渐了解其主要的美白成分并精制后，桑树精华才又再受重视。1996年韩国学者发表了对近300种植物萃取物对酪氨酸酶的抑制作用的研究，证实了Morns alba的有效性，同时期法国的Cotes公司在法国也有类似发现。精制提取的桑树精华(mulberrin)对酪氨酸酶有很强的抑制性，约为曲酸的10倍，但由于其分子较大，因此在皮肤的穿透吸收究竟有多少，尚待研究。

    第二种针对酪氨酸酶的美白方式，则是减少酪氨酸酶的制造或

首成。biomein，胎盘素、维甲酸、杜鹃花酸(壬二酸，azelaicacid)，被认为具有这样的能力。另外日前也有相关商品提出以反义寡核苷酸的方式来抑制酪氨酸酶的产生，但实际疗效不明。2001牛推出的印度姜科植物lempuyang(Zingineraromaticum)，能够抑制酪氨酸酶基因转录因子MITF与n-box(CATGTG)结合。第三种是通过抑制酪氨酸酶的糖化作用，使得酪氨酸酶无法从内质网运送到黑素小体内，如氨基葡糖，软骨糖氨，manosamine，衣霉素，calcium-D-pantetheine-s-sulfate。第四种则是通过加速酪氨酸酶的分解起作用，如亚麻油酸及次亚麻油酸。

    另外在化妆品中更广为使用的美白方式，则是以维生素C及相关物质，直接还原黑素，或以双氧水将黑素直接破坏瓦解，而迅速漂白。维生素C的美白机制主要是将黑素还原而淡化色斑，但因经还原的黑素仍可能再次氧化，因此必须长期保持足够的浓度才有效。另外由于黑素的制造过程是一种氧化过程，维生素C可以藉由本身的抗氧化特性，例如还原o- uinone，而抑制黑素的制造，并可抑制过氧化酶作用。维生素C是水溶性的，不易渗透到皮肤角质层，且本身易氧化并不稳定，故它的应用受到限制。化妆品通常会结合金属如钠、钙以维持其稳定性，或以维生素C衍生物的形式存在。对维生素C衍生物的开发主要是在日本，最常见有水溶性的磷酸镁盐(magnesiumasc。Rbyl-2-phosphate，MAP)及维生素C配糖体(ascorbylglucoside)。维生素C磷酸镁盐，最早于1970年就有报道，正式疗效报告直到1996年才发表于美国皮肤科学会杂志，但在体外皮肤吸收测试中，该物质48小时表皮内吸收比例则小于1％。维生素C配糖体，又称为持久型维生素C，它在实验中至少稳定存在达6小时，是目前最主要的外用维生素C美白成分。整体而言，各种的维生素C及其衍生物，由于其具有的天然特性而特别受到青睐。临床上使用维生素C美白效果虽不见特别有效，但因吸收进入皮肤后，可以增强皮肤的防晒功能，作为平时皮肤保养成分，似乎可以减少日晒后的发红及晒黑，这是其他美白成分所不能及的。

    随着对黑素细胞生理的了解及研究方法的改进，黑素的形成过

程中其他重要的因素也不断被发现，这为新的美白成分的开发提供

了方向。例如在运用黑素瘤治疗的硼素热中子捕捉疗法(melanomaneutroncapturetherapy)中，可产生与黑素形成有关的中间产物DHI及DHICA结合的化合物，如para-boronophenylalanine，也可减少黑素的形成。而另一项黑素合成中重要的酶-多巴醌变构酶，则可能是甘草精美白的作用靶点。甘草为常见中药，甘草提取物可分为水溶性及油溶性两类，均被用于美白产品。水性成分以所含的甘草甜素(又称甘草酸)，它是著名的消炎成分。在2000年的国际皮肤科学杂志中，埃及报告使用含甘草根亭的成分4周后，90％的色素斑可见到淡化。至于用于美白的甘草油溶性成分，又称甘草精，它最主要的有效成分是glabridin。slabridin可抑制培养的B16小鼠黑素瘤细胞的酪氨酸酶活性，但对其DNA合成并无影响。以0．5％的glabridin涂抹，能够减少UVB照射引起的色素沉着，与其他美白成分相比，具有低刺激性及消炎的效果。单以对酪氨酸酶的抑制效果来看，glabridin比氢醌强很多，但在实际应用上，甘草的油溶性萃取物很少单独使用。

要谈美白，还必须提到胎盘素。胎盘素被用于美白，虽然有悠久的历史，但由于动物胎盘包含着多种成分，究竟何者是主要促进色素代谢的成分一直无法分离和确定。相反的，胎盘素中所含的内皮素最近被认为能够用于白斑治疗。胎盘素传统上主要来自牛，作用机制并非直接抑制酪氨酸酶活性，但在培养黑素细胞中添加胎盘素，的确可以降低酪氨酸酶的活性。它的可能作用机制是活化细胞，加速色素的清除；还有研究认为主要是抑制酪氨酸酶在核糖体上的合成。虽然胎盘素在美白上十分出名，但真正明显有效者仅20％。且消费者害怕受到疯牛病的传染，对相关产品感到疑虑，因此胎盘素虽然已改由猪提炼，但一些化妆品的国际大厂，已不再使用胎盘素，但在个别国家的美白商品中仍然常见。

还有一项重要的影响色素分布的因素，就是黑素小体由黑素细胞进入角质形成细胞的过程。在对两栖类动物的研究中，我们可以滑楚的了解到皮肤颜色的深浅，明显受到黑素分布的影响。在一些人类皮肤色素缺失性疾病，如脱色素痣中，发现有相关的障碍。目前认为此过程中并非单靠黑素细胞对黑素的分泌作用，角质形成细；胞的主动吞噬，可能扮演着更重要角色。将角质形成细胞与黑素细胞共同培养，发现烟酰胺能够阻碍黑素小体在黑素细胞与角质形成细胞间的传递。烟酰胺(niacinamide)是一种水溶性维生盍—长期以来因为其捎炎的功能而用于皮肤科的口腿治疗，如天疱疮、类天疱疮等，但在外用上，一直到最近欧洲才出现含4％烟酰胺的药品，被用于痤疮的治疗。2001年研究发现烟酰堕能够阻碍黑素小体的传送，但确切机制不明。宝洁(Procter&Gamble)公司在1992年美国皮肤科年会发表报告，涂用5％烟酰胺，8周后对18位女性面部色斑有一定疗效。同一篇报告也显示2％烟酰胺加人防晒剂内，可以减少晒黑的情况。其他同样有减少黑素小体传送到角质形成细胞效果的还包括黄豆提取物及RWJ-50353；其中RWJ-50353被发现作用机制是抑制丝氨酸蛋白酶，使蛋白酶活化受、体-2(PAR-2)无法活化而使黑素小体无法传送。角质形成细胞的PAR-2，可受到丝氨酸蛋白酶的活化，从而促进主动吞噬功能。另一个；与黑素小体传递相关的因素是细胞膜上的凝集素，neo由coprotein：被发现可通过此机制具有美白效果。另一项美白重要的发展方向则：是着重在细胞因子与黑素细胞的关系。许多角质形成细胞所分泌的物质，如bFGF、NGF、ET-1、ct-MSH、TGF-p、PGE2、NO、LTC4／IM都对黑素细胞的生理如黑素细胞的移行、树突发育、分裂等有不同程度的影响。抑制这些角质形成细胞所产生的炎性介质，理论上也可以达到美白的效果。如西洋甘菊Matricaria、Chamomi- lla recutita的异三十烷抽提物，在动物实验中，发现可通过抑制内皮素与黑素细胞上的受体结合，达到美白效果。内皮素是中波紫外线照射时，角质形成细胞所分泌而刺激黑素制造的物质之一，也与脂溢性角化病及硬皮病的色素沉着有关。