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狼疮性肾炎的临床诊断与治疗新进展

狼疮性肾炎的临床诊断与治疗新进展 2013年11期 字数设置：3000 | 加书签 | 我的书签 系统性红斑狼疮(SLE)是一种临床表现涉及多种器官、多个系统受损的慢性系统性自身性免疫性疾病,其具有临床表现复杂多样,轻重缓急不一’免疫调节功能紊乱,血清中含有以抗核抗体为主的多种致病性自身抗体,病程多呈现出病情缓解和急性发作交替等特点[1’2]。狼疮性肾炎(LN)是指在SLE的基础上有肾脏疾病临床表现和(或)伴有肾功能异常,或仅在肾活检时发现有肾小球肾炎病变的系统性红斑狼疮患者。 1 LN临床诊断进展2012年ACR指南[3]将LN定义为:有临床表现或实验室检查出.现有持续性蛋白尿会0.5 g/d,即尿蛋白(3 )或(和)出现细胞管型(红细胞管型、颗粒管型、蜡样管型)。同时,对于临床上确诊SLE的患者如果出现尿检异常、肾功能各项指标异常和/或进行性减退时均应考虑到狼疮性肾炎(LN)。 除了目前临床常规各项实验室检查指标以外,以下一些血清免疫学指标对于进一步明确LN的诊断和病情发展变化情况有一定的临床意义:(1)单核细胞趋化蛋白-1(Mcp-1)是参与肾脏疾病炎性反应过程中重要的趋化因子,尿液中Mcp-1的水平与狼疮性肾炎的病理分型与疾病活动严重程度具有密切相关的意义,可作为一项无创性诊断检测[4]。(2)LN患者中抗核小体抗体(AnuA)水平与SLE非肾炎患者相比较高,AnuA相对于抗dsDNA抗体,在SLE的诊断中具有相同的特性,并且具有更高的灵敏性和预测价值1)1。 (3)抗dsDNA抗体,抗Sm抗体(也是SLE的特异性标志),抗中性粒细胞胞质抗体和抗心磷脂抗体均在LN患者血清中有较高的阳性率[6]。(4)AnuA是由核小体刺激机体而产生,抗dsDNA抗体其亲和力高更易与双链DNA结合,形成免疫复合物沉积于肾脏而致病,与抗Clq抗体一起,三种抗体联合检测可增加SLE的诊断特异性,而且抗Clq抗体参与了狼疮增殖性肾炎的免疫发病机制,可能对LN的病理分型有一定的预测价值m。 血浆clq与抗Clq抗体水平可以反映SLE严重程度,Clq水平的降低与抗Clq抗体水平的升高与儿童LN密切相关,具有一定诊断价值181。(5)ANCA(抗中性粒细胞胞质抗体)可以在一定程度上作为评价SLE疾病活动与鉴别LN与非LN的一个参考指标[9]。 (6)IgGl和lgG2升高可能参与了LN的发病,且IgG2在一定程度上可反映其严重程度,有临床诊断价值。同时,血清抗dsDNA抗体可以作为LN活动的临床监测指标[m]。(7)尿%微球蛋白(a,-MG)、尿微量白蛋白(MA)、尿转铁蛋白(TRU)、尿免疫球蛋白G(IGU)及尿&微球蛋白(P2-MG)以上各项尿微量蛋白测定,能反映SLE患者肾小球和肾小管双重损害与损害的程度,可以作为SLE患者早期肾脏损害的敏感指标[11]。 (8)2012年ACR指南还指出[3]:尿蛋白与肌酐的比值的一半,可以替代24小时尿蛋白定量的检测指标。尿沉渣中的主要部分(除去感染等因素外,高倍镜下尿液镜检>5个红细胞和(或)5个白细胞)可以替代脱落细胞的检测。 以上一些检测指标可以帮助临床医师了解LN患者疾病活动与缓解的情况,同时,LN临床表现的多样性和不均一性,常常取决于其病理改变的分型及分期。当前临床上通常使用2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会联合制订的国际标准(ISN/RPS)分型[12]。 2012年KDIG0指南?、ACR指南[3]、EU-LAR指南M41均建议:LN的治疗应基于组织病理基础,没有肾活检禁忌证的患者均应行肾活检。 2 LN的治疗2.1药物治疗2.1.1激素类:糖皮质激素(GC)在超过正常生理剂量时,具有非特异性抗炎、抗休克和免疫抑制等药理作用,但其不良反应要引起临床重视和早期预防。有实验表明1&:在实验性狼疮性肾炎的小鼠中,早期应用糖皮质激素或者环磷酰胺治疗,可以保护足细胞裂孔膜蛋白,可延缓肾小球组织病理学改变,从而提高药物对足细胞的肯定性疗效 2012年KDIG0指南示[B]I型LN与尿蛋白3 g/d的II型LN患者,推荐使用糖皮质激素或者CNI(钙调神经磷酸酶抑制剂)。III型和IV型LN初治建议激素联合CTX或MMF,如在初治的3个月内病情进一步发展(肌酐或尿蛋白升高),可更改为指南建议的其他初治方案,必要时的再次肾活检可作为后期治疗的指导和评价。 2.1.2抗疟药:羟氯喹其主要的作用部位是巨细胞介导的细胞因子,具有滤光、免疫抑制、抗炎、激素、抗氧化等作用。羟氯喹通常起始量为400 mg/d(或者200 mg/d)通常在用药2~3个月产生影响,治疗1~2年后可以逐渐减量。 其能轻度改变肾功能,使肌酐清除率降低10%?]。 2012年KDIG0指南示:羟氯喹在无使用禁忌症时,可用于所有LN患者(ACR指南也g/kg。 2.1.3免疫抑制剂2.1.3.1烷化剂环磷酰胺(CTX)目前联合泼尼松冲击治疗LN疗效肯定[17],其主要不良反应有:出血性膀胱炎和恶变[18]、血液学改变、性腺抑制[19]等,因此研发合适的辅助药物或代替药物也很有临床意义[20]。对于LN的治疗[3],研究表明,大剂量静脉CTX每月冲击1次,共6次,在以后的2年内每季度冲击一次的治疗方案比6个月的短期治疗方案效果好。 再应用硫唑嘌呤(AZA)或霉酚酸酯(MMF)3~6个月的维持治疗显示有较好远期疗效。氮芥具有免疫抑制和调节作用,有报道示,地塞米松联合氮芥短疗程循环冲击治疗IV型狼疮性肾炎,可以缓解症状[211,虽然目前临床应用相对较少,但在严重狼疮性肾炎的治疗中确实有效[W。 2.1.3.2环孢素(CS)对于T-细胞依赖性免疫机制如移植物排斥和某些自主免疫更有效,可以口服和静脉注射,初始计量为3.5-5.0 rag/(kg?d),疗程约为6个月,对肝肾均有毒性,还可致高血压、高尿酸血症和高血钾…]。有研究示,低剂量的环孢素A治疗弥漫性增生性的狼疮性肾炎的日籍患者,可以降低临床狼疮的活动性,有效改善蛋白尿[22]。 2.1.3.3硫唑嘌呤(AZA)对T细胞的抑制较强,对红斑狼疮浆膜炎,血液系统病变和皮疹疗效较好,在明显活动的、完全进行性的肾炎的治疗中不如CTX或氮芥,在早期肾炎和快速静脉推注CTX以后的维持治疗中可能有效,可在一定程度上减少激素与环磷酰胺的用量[16]。 2012年EULAR(欧洲风湿病联盟)*[M1:III~IVA或A/C(?V)型LN患者应接受麦考酚酸(MPA)或低剂量静脉注射CTX联合激素治疗,对于有临床表现和组织学改变的可以应用大剂量CTX,同时选择性应用低剂量的硫唑嘌呤(AZA)。 2.1.3.4霉酚酸酯(MMF)主要有胃肠道和血液系统的不良反应,性腺毒性较环磷酰胺弱。其活性代谢物霉酚酸可以选择性地抑制T、B淋巴细胞的增殖,抑制抗体产生并抑制细胞黏附分子的糖基化。 研究表明123、与CTX相比,MMF诱导活动性LN缓解率高,治疗后尿蛋白、狼疮活动性、抗核抗体、抗DNA抗体阳性率及不良反应率均降低。 2012年ACR指南示[3]:对于III型和IV型LN,推荐激素联合口服MMF或静脉注射CTX,认为MMF和CTX的效果相当,相关研究示,MMF(2~3 g/d疗程6个月)在黑人和西班牙裔患者中优