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偏头痛诊断与治疗

    偏头痛为世界性常见头痛，其病因和遗传、内分泌与代谢、情绪、饥饿、睡眠障碍、精神刺激等有关。发病机理尚未完全明确，有血管学说，皮层扩散抑制学说, 5-羟色胺学说，神经学说，和目前的神经血管学说，认为偏头痛和三叉神经血管系统及中枢内源镇痛系统功能缺陷有关。临床可划分为有先兆的偏头痛，无先兆的偏头痛，眼肌麻痹型偏头痛，偏瘫型偏头痛，基底动脉型偏头痛，等。5-HT受体激动剂通过刺激血管壁5-HT受体、三叉神经纤维5-HT受体和抑制三叉神经疼痛传入等作用达到控制头痛、畏光、畏声及恶心、呕吐等症状。偏头痛发作频度>3次／月，和/或疼痛程度严重者应给予药物预防。
    偏头痛是一种家族性，反复发作的搏动性头痛，其遍布全世界。男性患病率为4%--6%，女性13%--17%（1）。近年对偏头痛发病机理及药物防治提出了不少新理论和有了较大进展，现就有关发病机理及防治概述如下。
病因：
    (1)遗传：约60%病人有头痛家族史，亲属中偏头痛的危险性3--6倍于一般人群，双生子和患者的一级亲属患病率更高，儿童偏头痛双亲患病可达69%。基底动脉型偏头痛，偏瘫型偏头痛可呈常染色体显性遗传；家族性偏瘫型偏头痛基因位于染色体19p13(chl9p13)(2) ，近年发现多巴胺羟化酶(DBH)基因与典型偏头痛易感性具有等位基因关系。表明了偏头痛是具有遗传倾向的疾病。
    (2)内分泌与代谢因素：女性病人，月经前期或月经来潮时易出现偏头痛发作，妊娠期或绝经后发作减少或停止。部分病人摄食奶酪、红酒、巧克力或服用利血平和血管扩张剂等可诱发偏头痛发作。
    (3)其他：情绪紧张、饥饿、睡眠障碍、气候变化、精神刺激等都与偏头痛发作有一定的关系。
发病机理：
     到目前为止，还不能对普通型和典型偏头痛的发病机理作出统一解释。
     血管学说：1938年Wolff HG和Graham JR提出血管学说，认为头痛是脑血管功能疾病，先兆期神经系统症状由颅内血管收缩引起，头痛由颅外血管扩张引起 (牵引血管壁神经末梢感受器)。依据：头痛呈搏动性，提示血管扩张；颅内大血管对疼痛敏感；血管收缩剂能减轻头痛。近年Thie A等(3) 研究资料支持血管学说。
    皮层扩散抑制学说(cortical spreading depression，CSD)：1944年Leao AAP(4)提出皮层扩散抑制学说,发现脑皮层受刺激后，局部脑电活动低落，并以3mm／min速度扩散，扩散性抑制可解释偏头痛的先兆，同时在偏头痛发作初期大脑枕部脑血流首先降低(平均降低20%--25%)，低血流区在30-60min内以2--3mm／min的速度向顶、颞叶扩散，持续至头痛期或头痛消失后48小时。
     神经递质学说 ：60年代发现偏头痛发作时血浆5--HT水平下降，其代谢产物5--羟吲哚乙酸(5--HIAA)尿中含量增加。近年进一步发现中枢三叉神经细胞、三叉神经血管系统突触前纤维及突触后血管壁有5-HT受体(5)。作用5-HT受体药物治疗偏头痛有效 (英明格为5-HT激动剂, 可缓解偏头痛发作；麦角胺激动三叉神经抑制性5-HT受体，阻滞神经源性炎症反应缓解偏头痛；阿米替林阻滞5-HT再摄取, 降低脑干中缝核神经元兴奋缓解偏头痛)。    生化因素：1：一氧化氮(NO)：内皮细胞生成的一氧化氮(NO)可强烈扩张血管，在神经源性炎症中参与三叉神经纤维血浆蛋白外漏，参与偏头痛的发病(6)，研究证实一氧化氮合酶抑制剂可终止或缓解偏头痛发作(7)。2：镁(Mg2 )：偏头痛患者脑脊液中镁浓度下降，细胞内、外镁水平在发作期及间歇期低，单核细胞镁含量也下降。镁缺乏可引起线粒体氧化磷酸化异常及神经源极化不稳导致神经元兴奋性增加，脑自发或在某些触发因素下形成CSD引起偏头痛发作。3：多巴胺：偏头痛可通过刺激多巴胺能系统诱发，多巴胺D2受体拮抗剂治疗偏头痛有效，如氟哌啶醇能缓解头痛；氟桂利嗪作用于多巴胺D2受体，在偏头痛急性期和预防中均有作用。
     神经血管学说：认为偏头痛由三叉神经血管系统(5-HT 受体调节)和中枢内源性镇痛系统功能缺陷有关。颅内疼痛敏感组织有大的脑血管、硬脑膜、软脑膜血管及静脉窦，这些组织血管周围神经为三叉神经眼支，后颅凹的供应源自C 1，2后根，三叉神经传导疼痛感觉二级神经元位于脑干三叉神经脊束核，源自C 1，2后根者亦进入该核，三级神经元在丘脑。环绕血管的三叉神经末梢含有血管活性肽类物质，如P物质(SP)、钙基因相关肽(CGRP)及神经激肽(NK)。硬膜、颅血管壁上的三叉神经纤维末梢受到刺激时会释出P物质进入血管壁（8） ，引起神经源性炎症。神经源性炎症使三叉神经致敏，轻微的化学或机械刺激引起过度兴奋。三叉神经末梢感受器将刺激通过三叉神经、二级及三级神经元到达皮层(岛回、额叶皮层、前扣带回皮层)产生头痛感觉。中枢神经系统内源性镇痛系统调控三叉神经二级神经元，降低三叉神经传人冲动的发放，减少传向更高级(三级神经元、皮层)疼痛系统的发放，减轻疼痛感觉或不产生疼痛。内源性镇痛系统源自中脑导水管周围灰质(PAG)，从PAG发生纤维，通过中缝核(以5-HT为神经介质)调控三叉神经二级神经元。脑干中缝核接受到过多的刺激可被触发，刺激可来自皮层(如情绪、过度紧张等)、丘脑(如过多的传人刺激、噪音、强光、恶臭等)或下丘脑(如内环境变化、生物钟改变等)。中缝核被触发后，它通过上下行纤维做出应答，向上通过前脑内侧束，分布至下丘脑、背丘脑以及弥散性地投射至大脑皮层，抑制神经细胞发放；向下通过间接通道经大浅岩神经、蝶颚神经节及耳节(烟碱样受体调节)，释出血管活性肠肽(VIP)，使颈外动脉扩张，还通过间接通道使颈内动脉扩张。三叉神经传导疼痛的感觉，且有扩张血管作用(通过释出血管活性物)。当三叉神经血管系统及内源性镇痛系统功能正常时，过多刺激会被抑制，不产生偏头痛发作。相反，则出现偏头痛发作(由于不能调制血管变化、神经源性炎症及抑制疼痛刺激向上传导)。Lance JW, Goadsby PJ （9）认为偏头痛病人的三叉神经通路处于持续的高度兴奋状态，并周期性地放电。 
临床表现：
    国际头痛协会(1988)分类，主要临床类型及临床表现：
    1: 有先兆的偏头痛（典型偏头痛）：(1)前驱期：精神症状--抑郁、欣快、不安和倦睡等；神经症状--畏光、畏声、嗅觉过敏等，以及厌食、腹泻、口渴等，出现在发作前数小时至数日，有前驱症状者约占60%。(2)先兆期：视觉先兆--闪光、暗点、视野缺损、视物变形和物体颜色改变等；躯体感觉性先兆--一侧肢体或(和)面部麻木、感觉异常等；运动障碍性先兆较少。先兆症状可持续数分钟至1小时。(3)头痛期：多为一侧眶后或额颞部搏动性头痛或钻痛，可扩展至一侧头部或全头部。头痛持续4-72小时，儿童持续2-8小时；常伴有恶心、呕吐、畏光、畏声、颞动静脉突出等症状。头痛可因活动或摇动头颈部而加重，睡眠后减轻。(4)头痛后期：头痛消退后常有疲劳、倦怠、烦躁、注意力不集中、不愉快感等症状。
     2. 无先兆的偏头痛（普通型偏头痛）：约占偏头痛病人的80％。前驱症状不明显，先兆可表现短暂而轻微的视物模糊。头痛多呈搏动性，发病时为一侧，也可波及对侧或双侧交替发作。
    3. 特殊类型的偏头痛
    (1)眼肌麻痹型偏头痛：多有无先兆性偏头痛病史，反复发作后出现头痛侧脑神经麻痹，动眼神经最常受累，部分病例同时累及滑车和外展神经，出现眼球运动障碍，可持续数小时至数周不等。多次发作后瘫痪可能持久不愈。
    (2)偏瘫型偏头痛：多在儿童期发病，成年期停止。偏瘫可为偏头痛的先兆症状，可伴有偏侧麻木、失语，亦可单独发生，偏头痛消退后偏瘫可持续10分钟至数周不等。可分两型：家族型多呈常染色体显性遗传，基因定位于19号染色体（2）；散发型可表现为典型、普通型和偏瘫型偏头痛的交替发作。
    (3)基底型偏头痛：又称基底动脉型偏头痛。儿童和青春期女性发病较多；先兆症状多为视觉症状如闪光、暗点、视物模糊、黑蒙、视野缺损等，脑干症状如眩晕、复视、眼球震颤、耳鸣、构音障碍、双侧肢体麻木及无力、共济失调等，亦可出现意识模糊和跌倒发作。先兆症状多持续20-30分钟，然后出现枕颈部疼痛，常伴有恶心和呕吐。
    (4)晚发型偏头痛：45岁以后发病，出现反复发作的偏瘫、麻木、失语或构音障碍等，每次的神经缺失症状基本相同，持续1分钟至72小时，并伴有头痛发作。
    (5)儿童偏头痛：见于儿童，反复发作的眩晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，周期性呕吐，肢体或(和)关节疼痛，以及情绪不稳、梦样状态等，可无头痛或与头痛发作交替出现。也可呈发作性眩晕，阵发性失平衡，随后出现头痛（10）.
    (6) 偏头痛与脑梗死： Fisher CM(11) 已证实某些老年人发生的脑梗死起源于偏头痛。
    诊断：国际头痛协会(1988)诊断标准
   1 无先兆偏头痛诊断标准：符合下述2-4项，发作5次以上：
   A：每次发作持续4-72小时（不治疗）。
   B：有以下特征（至少2项）：①单侧性；②搏动性；③活动被抑制；④活动后头痛加重。
   C：发作期间有下列之一：①恶心和呕吐；②畏光和畏声。
   D：无其他类似疾病：①病史和躯体其他方面正常；②无其他已知类似疾病。
   2 有先兆偏头痛诊断标准：符合下述2项，发作至少2次。
   A：有以下特征（至少3项）：①局限性脑皮质或(和)脑干功能障碍先兆症状；②先兆症状逐渐发展，持续4分钟以上；③先兆症状持续时间<60分钟；④先兆症状与头痛发作无间歇期。
   B：有以下特征（一项以上）：①病史和体格检查无器质性疾病；②病史和体格检查提示
有器质性疾病，但实验室检查已排除；③有器质性疾病，但偏头痛初次发作与该疾病无
密切关系。

    鉴别诊断：
    1. 非偏头痛性血管性头痛 高血压或低血压、颅内动脉瘤或动静脉畸形、脑动脉硬化症、慢性硬膜下血肿等均可出现类似偏头痛样头痛，常无典型偏头痛发作过程，部分病例有局限性神经功能缺失、癫痫发作或认知功能障碍，颅脑CT、MRI、MRA及DSA检查可显示病变。
    2. 丛集性头痛 是一种少见的伴有一侧眼眶周围严重疼痛的发作性头痛，具有反复密集发作的特点。病因及发病机制不明，可能与下丘脑功能障碍有关。20-50岁多见，男性患者居多。在某一段时间内出现一次接一次的成串的发作，常在每年春季和／或秋季发作；每次持续30～180分钟，每日可发作一至数次。头痛为眼眶周围剧烈的钻痛，疼痛难忍；并常有结膜充血、流泪、流涕、面部出汗异常、眼睑水肿和Horner征等伴发症状。舒马普坦和麦角胺咖啡因等治疗有效。头痛发作时肾上腺皮质激素有效，可用泼尼松20-40mg／d，或与麦角胺并用。
    3. 痛性眼肌麻痹 又称Tolosa-Hunt综合征，是一种伴有头痛和眼肌麻痹的特发性眼眶和海绵窦炎性疾病。病因为海绵窦段颈内动脉及其附近硬脑膜的非特异性炎症或肉芽肿，以壮年多见。头痛发作常表现为眼球后及眶周的顽固性胀痛、刺痛和撕裂样疼痛，伴有恶心和呕吐，头痛数天后出现疼痛侧动眼、滑车或外展神经麻痹，病变多为单侧，表现为上睑下垂、眼球运动障碍和瞳孔光反射消失，持续数日至数周缓解，数月至数年后又复发。皮质类固醇治疗有效。
    4. 颈动脉痛 常为一侧面部、颈部、下颌或眶周的搏动性、刀割样疼痛，亦可为钝痛；颈部活动、吞咽、咀嚼或咳嗽等可诱发或加重，颈部常有触痛。每次发作可持续数日至数周，慢性病例可持续数周至数年。颈动脉壁间动脉瘤、颈动脉炎或动脉粥样硬。
    5. 紧张性头痛：常为双侧枕颈，颞部或额部显著，表现为胀感，紧缩或压迫感，约有1/3伴有明显抑郁，慢性焦虑症状（9）
    6.颞动脉炎：见于50-60以上老年人，头痛位于受累颞动脉同侧，头痛呈持续性，夜间严重，颞浅动脉变厚，搏动消失并有触痛。常有血沉增快，中性粒细胞增多，部分可出现全身肌痛。皮质类固醇治疗有效。
    7. 良性颅内压增高性头痛：表现为枕部压迫感，躺下头痛加重，全天发作，有慢性进行性步态改变；智力功能障碍和括约肌失禁三联症。 

   偏头痛发作期药物控制：
   镇痛药与止吐药同时应用，治疗时间应在神经先兆期。
   1. 轻-中度头痛：
   阿斯匹林：06-1.0次，抑制前列腺素及血栓素合成，有抗炎、镇痛作用。
萘普生:0.5-0.75次；布洛芬:0.6-1.2次.
   2. 中-重度头痛：
   酒石酸二氢麦角胺：0.25-1.0mg肌肉注射；麦角胺0.6-1.0mg口服；舒马普坦25-50mg口服。
   3. 严重头痛：
   酒石酸二氢麦角胺：1.0mg肌肉注射；可待因15-60mg口服；氯丙嗪10mg静脉注射；舒马普坦6mg皮下注射。
   偏头痛发作时胃肠蠕动减退，多出现频繁的恶心、呕吐，服用镇痛药时应加用止吐药物如灭吐灵，灭吐灵可抑制催吐化学敏感区，胃运动功能亢进、提高食物、药物通过率、调整胃功能，肌注10-20mg，15分钟-1小时起效。吗丁啉为多巴胺受体拮抗剂，有促进胃排空，增强胃窦和十二指肠运动，增强食道蠕动和增加食道下端括约肌的压力。对血脑屏障渗透差，不易产生精神及神经系统症状，10-20mg，口服，3次／日。
     药物预防
     药物预防的适应症: 1.发作频度>3-4次／月； 2.疼痛程度严重，影响日常工作与学习。药物仅能减少发作频率及／或减轻疼痛程度，不能根治。
常用预防药物
    1：心得安：β-受体阻断剂, 一线预防偏头痛药。可减少发作达65%。剂量为60-240 mg/d。常见副反应为困倦、胃肠道不适、体重增加，失眠、头晕、心动缓慢及低血压。哮喘及充血性心脏病为绝对禁忌症。
    2：丙戊酸：丙戊酸具有促进GABA合成及阻断其降解作用,GABA是周围及中枢神经系统的抑制性介质。丙戊酸通过激活GABA a受体(调节供应脑膜的三叉神经元)起作用。一般剂量为400-600mg／d。不良反应有嗜睡、胃肠道不适、抑郁、记忆减退、体重增加及脱发。禁忌症：肝功障碍、妊娠及血小板减少。
    3. 钙拮抗剂：西比灵通过抑制钙离子进入动脉血管平滑肌抑制血管收缩，抑制内皮细胞损伤引起的脑水肿、血小板激活和血栓形成；防止钙离子超载对细胞的损伤，改善红细胞缺氧变形能力，降低血液粘滞性，维持和恢复细胞的功能。有研究证实西比灵有较好预防偏头痛作用（12）。剂量为口服5mg／d，男性可加至10mg／d。禁忌症：抑郁、肥胖、锥体外系疾病。
    4.妥泰（Topiramate）.广谱抗癫痫药，具有阻断Na离子通道、增加GABA的活性、阻断谷氨酸介导的神经兴奋性及阻断钙离子通道作用。WB Young等（13）研究发现妥泰能有效减轻偏头痛程度和减少发作頻率，具有很好的偏头痛预防效果。中国成人口服剂量：100-200 mg／d
    5. 泼尼松：对某些难治性病人有效，特别是预防经期偏头痛。 
    药物预防注意事项
    1：连续服用3月以上才能判断预防效果。
    2：服用预防药物9-12个月后停药观察，偏头痛可自行发作减少