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卵巢癌靶向治疗

　卵巢癌靶向治疗选择包括：抗血管生成药物、多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂、疫苗以及抗PD-1/PD-L1药物。

　　1.抗血管生成治疗血管生成是在原有血管的基础上开始的，正常情况下，促进血管生成和抗血管生成信号通路保持平衡，只有当需要治疗时，血管生成通路才开放。血管生成通路由血管内皮生长因子受体（VEGFRs）调控，VEGFR 1、2和3 介导VEGF的作用，配体VEGF家族包括A-E，可诱导内皮细胞的增生和迁移，这些内皮细胞参与新血管的生成。

　　一般来讲，当肿瘤直径超过1mm时，就不能仅通过单纯扩散从周围组织得到足够的营养物质或氧气，必须刺激新的血管形成，以满足生长所需[46]。肿瘤细胞对乏氧做出反应，发生基因调变，产生血管内皮生长因子，激活血管形成信号途径（如VEGF通路），诱导血管生成，而新生血管有助于肿瘤的生长，并提供潜在的传播途径。血管内皮生长因子信号可以通过多水平阻断。

靶向治疗不同于化疗，不直接诱导细胞死亡。一般来讲，靶向治疗的客观反应率是低的，但能够延长无进展生存期和总生存期。由于靶向治疗仅影响病变组织，不影响正常组织，从而可以用于维持治疗。

　　2004年美国食品和药物管理局（FDA）批准贝伐单抗（靶向VEGF-A单克隆抗体）联合标准化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗。最近，美国妇科肿瘤学组（GOG）218试验[47]和欧洲国际协作组织卵巢肿瘤（ICON）7试验[48]研究了高危转移性卵巢癌患者贝伐单抗联合常规化疗以及化疗后贝伐单抗用于维持治疗的疗效，两项试验均表明患者的无进展生存期得到显著改善。EMA基于OCEANS试验[49]批准铂敏感的复发性卵巢癌患者应用贝伐单抗，可使无进展生存期延长1倍。FDA和EMA还批准贝伐单抗治疗复发性铂类耐药型卵巢癌患者，Ⅲ期AURELIA试验[50]证实贝伐单抗联合化疗与单纯化疗相比减少了52%的疾病进展风险。

　　目前，几个临床试验正在研究如何优化使用贝伐单抗，包括最佳持续时间（AGO-OVAR-17/BOOST），联合剂量强度化疗（GOG 262, OCTAVIA）、联合腹腔化疗（GOG 252）或联合新辅助化疗（GOG 262, ROSiA）。由于卵巢癌中VEGF和ang1/ang2-tie2依赖的血管通路是活跃的，研究者正在评估预测疗效的肿瘤标记物，如：基因免疫特征[51]、组织学增殖亚型、间充质亚型[52]以及Ang 1和Tie2浓度等。其它血管生成抑制剂也在研究中，例如：trebananib可阻断Ang1和2与Tie2受体结合，可改善复发性上皮性卵巢癌患者的无进展生存期，但其副作用与VEGF靶向药物有所不同，主要包括肠穿孔和高血压。另有相关的研究涉及血管内皮生长因子受体的其它信号途径。

　　抗血管生成治疗仍面临许多障碍，如：疗效温和，价格昂贵，副作用明显（高血压、血栓和肠穿孔），从而限制了该类药物在发展中国家的应用。此外，血管生成在肿瘤发展中的作用比最初设想的更加复杂，对肿瘤、血管系统和微环境之间的相互作用仍然知之甚少。

其它药物，如帕唑帕尼和西地尼布，相关的临床试验正在进行中，帕唑帕尼（800mg/d口服）II期开放性研究显示：36例CA125升高的复发性卵巢癌患者（既往铂类化疗CA125完全反应）[53]，经过治疗后其中11例（31%）CA125有反应，17%的患者无进展生存期为6个月（95%CI，6%-33%）；应用西地尼布的II期临床试验发现47例复发性卵巢癌患者，其中位无进展生存期为5.2个月[54]。

　　www.yihu.com抑制剂  PARP抑制剂的作用取决于PARP途径同源重组缺陷细胞的敏感性（例如BRCA基因突变），仅作用于靶细胞，而不影响正常细胞。目前已有ARIEL、SOLO和NOVA三项研究对 PARP抑制剂的疗效进行了分析。基于SOLOⅢ期临床试验，FDA和EMA最近批准了奥拉帕尼-PARP抑制剂作为铂类敏感卵巢癌的维持治疗，以预防复发[55]。商家提交的数据也支持对接受3个或更多疗程化疗且存在BRCA突变的卵巢癌患者使用奥拉帕尼。其它两项Ⅲ期临床试验正在进行中，SOLO2临床试验是旨在评估olaparib对比安慰剂在维持治疗中的作用，SOLO3试验是对比复发性卵巢癌患者使用奥拉帕尼与标准化疗的疗效。

　　3.其它生物活性剂  使用抗PD-1免疫抑制剂(nivolumab)治疗复发性铂类耐药卵巢癌，剂量依赖性反应率为20%-33%[56]，可使用或不使用抗CTLA-4抗体（ipilimumab）。其它研究包括使用mTOR抑制剂治疗透明细胞癌和卵巢浆液性癌，以及使用MEK抑制剂治疗低级别浆液性癌[57，58]。

结论  靶向治疗在妇科恶性肿瘤中的作用目前仍不明确。过去的十年里，在靶向使用相关药物治疗卵巢癌方面已取得了很大进步，例如抗血管生成药物和PARP抑制剂在卵巢癌中的应用，并已可通过各种临床和生化指标检测筛选获益人群。