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二甲双胍为什么那么二？

二甲双胍 | 为什么那么二2016-12-23 古墓派？李莫愁 古墓派李莫愁

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古墓派？李莫愁说

二甲双胍确实有点二，本来以为它是治糖尿病的，后来有人说他是个神药还能治癌，包括莫愁在内所有的人都是爱理不理、爱信不信，后来讲的人越来越多了，然后大家都开始信了，现在有人真的在《细胞》上发了一篇文章，把这个事情都搞清楚了。到底搞得有多清楚，牛逼的人可以看原文，嫌烦的可以看下面莫愁对那篇文章的总结。二甲双胍到底二在哪里，它的二很简单，第一可以防止得癌症，第二得了癌症还能治癌症。就好像莫愁不仅介绍漂亮女朋友给你当老婆，而且还能保证漂亮女朋友给你生双胞胎儿子，那么神奇。

各位看官如果你仔细得看下面那篇文章，就会和莫愁一样发现以下几个怪的现象。第一，二甲双胍本质上是让线虫饿肚子，也就是说线虫吃得少。第二，它不仅能够让人少生癌，而且能够让得了癌症的人能够好起来，多么奇妙的现象。第三，它通过的那些作用，它的靶点已经成为一个药，那个药就是长寿药，mTOR的抑制剂——雷帕霉素(RAPA)，曾经雷帕霉素在使用的过程当中让老鼠活得特别长，天呐，这可是一个免疫抑制剂！

在很多武侠小说和电视中，莫愁经常能看到这样的桥段：主角因为各种因素身受重伤或者走火入魔，然后凭借着不死光环，机缘巧合之下吃下某些“神药”起死回生，还得以武艺大增，从此平步青云，直至无敌于天下。

如果在药物圈评选“网红”，莫愁觉得二甲双胍无疑将名列其中。减肥抗肿瘤抗衰老，还能减少COPD住院率！以后谁都想得个糖尿病，好好吃一阵子……因此有人将其戏称为“神药”，科学家们也一直在探索二甲双胍多种疗效背后的机制。莫愁对过去几年关于二甲双胍的研究进行了部分汇总，让我们看看这种”神药“到底有多神！

1.二甲双胍的抗癌作用与机制

近日，莫愁看见发表在《细胞》杂志上一项重要成果揭开了二甲双胍抗癌背后的秘密。（就像莫愁得到一本武功秘籍一样激动）

近年来，有大量的证据表明，广泛用于治疗2型糖尿病的药物二甲双胍能够用于预防癌症或减缓某些癌症的生长。但二甲双胍抗癌作用背后的机制仍不清楚。

12月15日，发表在Cell杂志上题为“An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in www.yihu.com and Cancer”的研究中，麻省总医院的科学家小组鉴定出了与二甲双胍阻止人类癌细胞生长和延长线虫寿命相关的一个关键通路。研究人员表示，这意味着，这一遗传通路在广泛的生物中扮演了重要角色。

该研究的通讯作者Alexander Soukas博士说：“我们发现，二甲双胍影响了核内分子的运输。这种运输能力的降低转化成了二甲双胍阻断癌症生长的能力，同时，值得注意的是，这一转变还与二甲双胍延长寿命的能力相关。这一研究为二甲双胍促进健康的作用提供了新的见解。”

有大量的研究发现，服用二甲双胍的个体罹患某种癌症以及死于癌症的风险会降低。目前，检测二甲双胍对乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌影响的临床试验正在进行中。许多研究小组正致力于鉴定二甲双胍的分子靶点。先前的研究中，Soukas的研究小组观察到，二甲双胍除了能够阻止癌细胞生长，还能延缓线虫的生长。

在这项新研究中，科学家们发现，二甲双胍对抗癌症的作用依赖于单个遗传通路的两个元件：1）核孔复合物（nuclear pore complex），与分子进入或输出核内相关；2）一种称为ACAD10（acyl-CoA dehydrogenase family member-10）的酶。具体来说，二甲双胍对线粒体活性发挥抑制作用，从而减少了细胞能量，限制了分子（具体为RagA-RagC GTPase异质二聚体）通过核孔运输。这一过程抑制了一个重要细胞生长分子——mTORC1，导致ACAD10激活，减缓了线虫的生长，延长了寿命。

 Inhibition of mTORC1 by Metformin

在人类黑色素瘤和胰腺癌细胞中，研究人员证实，二甲双胍家族药物的应用诱导了ACAD10的表达。研究证实，限制核孔运输和ACAD10上调都是双胍类药物降低癌细胞生存能力，以及延长线虫寿命所必需的。

古墓派？李莫愁说

线虫就这么一个小虫子，却是研究让人怎么活得长的热量限制的非常牛逼的模式动物，经常在一些细胞的神作中出现，因为用它来研究可以把牛逼的现象为什么会发生的机理解释得清清楚楚。

对于活得长和肿瘤某方面的研究，在更原始的酵母上在线虫上得到的结果跟猴子和人身上有时候得到的结果高度一致。这是为什么？答案很简单，所有的肿瘤发生、进展以及肥胖、生不生癌症等等都和细胞的代谢通路有关，而代谢通路大家都知道，在进化上高度保守，从单细胞的酵母到人，高度保守的含义就是在酵母上研究出来的，在人身上可能也有用，这就大大方便我们科学的进步，医学的进展，以及科学家在科学杂志上的灌水。进化真神奇，人类真有趣。

Soukas博士说：“我们的实验显示了两个非常重要事情：如果我们强迫核孔保持开放，或者如果我们永久关闭ACAD10，二甲双胍则不再能够阻断癌细胞的生长。这表明，在特定的环境，核孔和ACAD10可能被操纵用于预防或者治疗某种癌症。”

研究人员表示，ACAD10在二甲双胍抗癌作用中的重要贡献是一个有趣的发现。因为，先前有研究表明，ACAD10也与药物的抗糖尿病作用有关。“我们现在对ACAD10非常感兴趣。弄清楚ACAD10如何减缓细胞生长将为寻找癌症治疗新靶点提供新的依据。同时，我们有望通过操纵这一通路，促进健康老龄化。”Soukas说。

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www.yihu.com：糖尿病药物二甲双胍或可给肠道细菌带来正能量

Gut microbiome signatures in metformin-naive T2D and in T1D.

一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自欧洲和中国的研究人员对来自丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中的肠道细菌群落进行研究分析，总共合计对784人进行了研究，目的在于揭示肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。

本文研究发现，常用于治疗高血糖的药物二甲双胍可以引发2型糖尿病患者机体肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可以以多种不同途径有效降低血糖水平；然而众所周知，二甲双胍对于胃肠道有副作用，主要表现为消化道反应，比如其会引发胃胀气、厌食、恶心、腹痛、腹泻等，本文研究为科学家们提供了一种可能性的解释，即利用二甲双胍治疗的患者或许机体肠道中存在较多的大肠杆菌，而这种细菌是引发胃部不适的原因。

3.二甲双胍：让你也可以活到120岁的“长生药”

自古以来，人类就为长生不老伤透了脑筋。谁不眷恋生命，望向天再借500年？

长寿是个全民话题，记得莫愁去广西巴马长寿村的时候，好山好水好风光，让莫愁一度产生“解甲归田”的想法。

每个人衰老的速度是不一样的，举个典型的例子：

别说莫愁吹牛，这是有证据的。下表是一个衰老速度图，你没看错，大部分人是正常衰老（1），有的人比较惨烈，老的是别人速度的三倍（3），而有的人tm负生长啊，越活越年轻（＜0）。

这是留一法的结果，就是去掉一个指标看剩下指标作用，发现的确有效。

解读：每一根竖线是一个指标，指标说明在右侧。黄线表示这个是留一。

而这个指标得出的结论跟实际观察如何？通过面部观察。

解释：左边蓝图是生物年龄，右侧旅途是衰老速度。1就是正常，0.5就是衰老速度减半，1.5就是比正常衰老快50%，就是，测量值衰老越快的，看起来越老；反过来，也可以说，看起来越老的，他的生理衰老速度越快。

莫愁记得之前有个纪录片《BBC：进食、断食与长寿》,这个纪录片主要的观点有两个：1、减少热量摄入，很有可能可以减少很多跟年龄有关的慢性病发病几率，包括心血管疾病、II型糖尿病以及癌症等，让人活得更久，更健康。2、阶段禁食法的效果跟减少热量摄入类似，甚至好于前者。

虽然说目前的人类研究还不明确减少热量摄入能使人的寿命增加，但从动物实验来看，大量减少饮食热量摄入，的确是目前唯一成功的增加实验动物寿命的方法。

上世纪30年代的实验就表明，把实验动物的饮食热量降低到自由进食的1/3，但不至于造成饮养不良时，老鼠可以比正常寿命多活50%。

研究者认为这跟一种叫sir－2的基因有关，限制热量摄入会启动这一基因，带来一系列可能的好处。人身上也有与此相对应的基因，如果有一种东西能代替禁食，来启动人体的sir－2，那是件多好的事。

据之前俄罗斯“南方联邦网”消息称，美国科学家研究认为人类大脑至少可以存活200年。

 

报道称，人类大脑会随着时间逐渐衰竭，必备的营养物质会流失掉，其工作性能也会丧失。但研究人员认为，大脑活到200岁是现实的。italkbb然而光有大脑这个耐用的“控制器”是远远不够的，身体内部零件的必然老化甚至衰亡，让大脑即便长命200岁，也难施才干，人类依然会走向死亡的边缘。

莫愁大胆猜想，如果二甲双胍延缓了人类衰老的身体，再配上一个200岁高龄的大脑，会出现怎样的生命奇迹？不禁让人浮想联翩。以往只能在科幻小说中找到的描写，会不会有一天真的变成现实，我们将继续拭目以待。

而在去年，一项涉及超过18万人的研究表明，正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，不仅寿命要高于其他糖尿病患者，而且其寿命要高于健康的对照组的人群。在动物身上的试验也指出，该药物不仅可以延长寿命，还可以保持被试的身体健康。

在正在进行的被称为“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）临床试验中，研究人员们试图了解，这种药物是否能够减慢人体的功能衰退，以及了解该药物对心脏功能的治疗作用。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了该药物在2016年的冬天进行临床试验，而科学家们正在计划招聘3000位试验者，这些人将多为70多岁和80多岁的老年人，他们要么面临重大的健康威胁或者已经疾病缠身。该试验可能会需要五至七年。 

该药物的作用在于，它可以使我们的细胞更好地完成氧化过程，从而可以提高我们的健康。增加氧化对于健康益处背后的机理尚不完全清楚。但科学家们并不感到意外，有的情况下，额外的氧气对我们的身体产生积极的影响。

多种因素可以作用于衰老细胞（senescence），而二甲瓜胺（Metformin）通过作用于线粒体产生氧自由基（ROS）过程，从而避免ROS去激发的IKK通路。

图示：二甲双胍阻碍了衰老过程中IKK通路的激活Metformin, aging and cancer

具体二甲双胍怎么发挥作用的，看下图：

分子机制如下：

莫愁看着都头大，大体上是作用在了叶酸和甲硫氨酸代谢中。

写到这里莫愁想起了去年的两篇轰动一时的文章，把年轻老鼠和年长老鼠连在一体（联体小鼠），让血液循环互通，然后老老鼠变年轻了…

www.yihu.com Care：二甲双胍降低糖尿病人的胆固醇水平

二甲双胍除了影响血糖水平外，其还会对影响血脂水平，一项刊登在国际杂志Diabetes Care上的研究论文中，来自德国糖尿病研究中心的研究人员就发现二甲双胍或许还会影响机体的血脂水平，尤其是可以使得有害的低密度脂蛋白胆固醇水平下降。

研究者表示，二甲双胍或许对糖尿病患者患心血管疾病的确有一种额外的附加有益效应，截止到目前这种作用机制尚不清楚，但后期研究者将通过更多深入的研究来阐明二甲双胍如何降低糖尿病患者机体的低密度脂蛋白水平的。

www.yihu.com Obes Metabo：二甲双胍对肥胖儿童的影响

根据公布在Diabetes, Obesity and Metabolism杂志上一则研究提示，对于肥胖儿童，二甲双胍似乎可以降低饥饿感和增加饱腹感觉。

研究人员发现，二甲双胍治疗与平均能量摄入基线显著减少相关，二甲双胍显著降低饥饿率，并增加了饱腹感（P = 0.013和0.01）。总之，我们发现，二甲双胍治疗的减肥效果可能与它减少肥胖高胰岛素血症儿童能量摄入的能力相关。

因此二甲双胍可以作为饮食，运动和行为治疗的辅助，对于肥胖儿童的控制是非常有用的。

www.yihu.com Stem Cell：二甲双胍促使脑细胞生长

二甲双胍是一种口服类降糖药，适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。有研究证实二甲双胍或许可以促使脑细胞生长，相关研究论文发表在Cell Stem Cell杂志上。

小鼠服用二甲双胍不仅诞生新神经元增加了，同时老鼠在标准的空间学习迷宫测试中也取得更好成绩。目前已经有一些早期研究提示二甲双胍可能对阿尔茨海默氏症患者认知功能有帮助。研究人员认为：现在看来，二甲双胍可通过加强大脑修复功能改善老年痴呆症状。

此外研究还发现二甲双胍或可还有治疗心血管、脂肪肝等方面的作用，莫愁就不一一列举了，有兴趣的小伙伴可以回复“二甲双胍”查看全文。

二甲双胍作为当下的“网红”十分受大家追捧，莫愁带大家看看二甲双胍的朋友圈（纯属娱乐，博君一笑）。

本文部分内容改编自：

An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in www.yihu.com and Cancer、生物谷