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重视儿童EB病毒感染性疾病：之二

二、认识重症EBV感染重症EBV感染患儿免疫功能发生显著改变，EBV除感染B细胞外，同时感染NK及T细胞，并使其功能受抑，原发EBV于咽部淋巴组织持续增殖不能有效清除，可直接进入血液循环，播散至各个脏器，引起相应脏器的功能损害。HLH是EBV感染最严重的临床表现形式之一，高细胞因子血症是EBV感染进展至HLH的中心环节。EBV－HLH的患者EBV感染的宿主靶细胞多为CD8＋T或NK细胞，流式细胞术显示典型特征为NK细胞活性的减少，由于穿孔素基因突变致使异常的细胞毒活性不能有效清除病毒感染细胞，抗原持续性刺激会导致CTL和NK的增生，大量释放的干扰素和肿瘤坏死因子会刺激巨噬细胞活化，导致严重的脏器损伤和细胞因子风暴，出现HLH。

X连锁淋巴细胞异常增生症患者对EBV高度敏感，EBV感染后常呈现急性暴发性传单，合并HLH、低丙种球蛋白血症、恶性淋巴瘤等，预后很差，相关的遗传学突变包括X染色体上的SH2D1A和XIAP等基因。已发现在SH2D1A基因突变患者，因其编码的SAP缺陷，使得T、NK淋巴细胞间正常的相互作用改变，活化信号过度放大，导致EBV感染后机体没有能力控制B淋巴细胞的增生，淋巴细胞增殖失控并广泛浸润各种器官，致多脏器功能障碍[5]。早期诊断并及时进行骨髓移植至关重要。

对于病程进展迅速、出现多脏器损害的传单患者，注意合并HLH，应监测外周血单个核细胞或血浆EBV基因拷贝数，结合血清学EBV感染证据及可溶性CD25升高等尽早明确HLH诊断，应尽早化疗，对于明确遗传基因缺陷者，应争取骨髓移植。

三、发现CAEBV及淋巴增殖性疾病EBV原发感染后，在潜伏感染状态下的B淋巴细胞仅表达很少的EBV基因，可以逃逸免疫监视细胞的监视。在各种先天或后天获得性免疫功能缺陷患者，EBV诱导表达的CD40及其配体可促进EBV感染T细胞、NK细胞并异常增殖，T、NK细胞仅表达可被特异性EBV的CTL识别的有限的裂解感染和潜伏感染抗原，当CTL免疫功能异常时，使得EBV大量复制，出现临床上持续传单样症状、可伴有全血减少、葡萄膜炎等。CAEBV的发病机制除了CTL活性缺陷外，抗体依赖细胞介导反应缺陷、干扰素合成不足、NK细胞活性受损以及进行性B细胞减少和低球蛋白血症等均与CAEBV的发生相关[5,6,7]。根据EBV感染的细胞类型分为T细胞型、NK细胞型、B细胞型和混合型。T细胞型高热、贫血、肝肿大、多脏器衰竭、冠状动脉瘤、恶性淋巴瘤等多见，若EBV感染T细胞释放大量细胞因子，激活巨噬细胞而造成其吞噬自身血细胞现象，可伴发HLH。NK细胞型常有蚊虫叮咬过敏症、痘疱样水疱病、大颗粒淋巴细胞增多和高滴度的IgE，未合并系统性症状的蚊虫叮咬过敏症最终可转化为CAEBV，痘疱样水疱病合并CAEBV易转化为恶性淋巴瘤[5,7]。已发现活化T细胞凋亡遗传分子发生变异，从而产生异常的细胞免疫应答是临床多样性的基础[8]。

CAEBV患者VCA－IgG及早期抗原(EA)－IgG抗体滴度均升高，而NA－IgG滴度却很低或测不到，与EBV不能进入潜伏感染或由潜伏感染又进入裂解感染有关。CAEBV患者外周血单个核细胞或血浆EBV载量明显升高。部分CAEBV患者可缺乏EBV抗体的异常增高，需结合EBV病毒载量异常增高以及抗体滴度诊断。CAEBV是一种EBV相关性T、NK细胞淋巴增殖性疾病，可能为恶性疾病的前期基础，当EBV感染的淋巴细胞含有相同的EBV基因或染色体异常，即可认为处于克隆性生长状态。检测EBV感染患者T细胞受体重排情况，据此判断CAEBV患者的EBV感染的T细胞性或NK细胞的克隆性，为CAEBV的重要分子生物学特征和诊断方法[9]。由于克隆性增殖的淋巴细胞可发生在淋巴结外的任何器官，对CAEBV患者应长期随诊，依据临床表现进一步进行组织病理学检查确定诊断。异基因造血干细胞移植是CAEBV最终的治愈方法[10]。