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肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤

肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤(mixed squamous cell and glandular papilloma, mixed papilloma)是一种罕见的肺部肿瘤[1，2]，从临床及病理组织学上容易误诊为低级别的黏液表皮样癌、支气管内乳头状鳞癌、黏液腺癌及鳞状上皮化生，尤其在活检以及冷冻检查中更需要仔细鉴别。

　　一、材料与方法

　　1．标本来源：

　　收集本院病理科2000年至2014年诊断为肺混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤的病例4例，其中男性2例，女性2例，年龄44～80岁，平均年龄60岁。

　　2．方法：

　　标本均经4%中性甲醛液固定，常规石蜡包埋、切片、HE染色。免疫组织化学采用EnVision两步法染色，所用抗体广谱细胞角蛋白(CK)、CK7、Ki–67、甲状腺转录因子(TTF–1)购自达科公司，CK5/6、表面活性蛋白A(SPA)、人乳头状瘤病毒(HPV)为基因科技公司产品，p63购自长岛公司。免疫组织化学均设立阳性及阴性对照。聚合酶链反应(PCR)检测HPV采用20μL反应体系，包括10μL PCR反应缓冲液及酶的混合物，5μL双蒸水、2μL引物和3μL DNA模板。PCR反应条件为：94℃变性30s，55℃退火30s，72℃延伸30s，40个循环，最后72℃继续延伸10min，PCR中用到的引物MY09：5'–GGTCCMARRGGAWACTGATC–3'；MY11：5'–GCMCAAGGWCATAAYAATGG–3'，产物大小450bp，其中M＝A＋C，R＝A＋G，W＝A＋T，Y＝C＋T。

　　二、结果

　　1．临床资料：

　　4例均为成年患者，3例以体检发现肺部阴影就诊，无咳嗽、咳痰，另外1例以干咳为主要症状就诊。其中有1例女性患者就诊1年半前伴发鼻息肉，余无特殊不适。2例男性患者均有吸烟史，分别为600支/年及1 200支/年。增强CT检查，4例均发现肺部有软组织密度肿块，最大径达1.0～4.5cm，边缘欠光滑，其内密度不均，可见有不规则的低密度改变，其中1例伴发纵隔、肺门淋巴结肿大(图1)。临床考虑肺部恶性肿瘤伴发阻塞性炎性改变。除1例未行支气管镜检查外，其余3例在行支气管镜检查时均显示声门、气管隆突正常，两侧各叶段管腔通畅，黏膜光滑，未见新生物。大体检查：3例肿瘤发生于右上叶肺，1例发生于左下叶肺；2例发生于大支气管(图2)，2例发生于肺组织。肿瘤体积最大者：3.0cm？2.5cm？1.0cm，最小者0.6cm？0.7cm？0.8cm。切面灰白色，质地中等，4例均无包膜，与正常支气管或肺组织分界清楚，易剥离，周围可见不同程度实变肺组织。

　　图1CT检查见肺部有软组织肿块影，直径约3.2cm，边界不规则，其内密度不均，余未见特殊

　　图2肺混合性鳞状上皮和腺性乳头状瘤，新生物位于支气管腔内，呈菜花样生长

　　图3肺混合性鳞状上皮和腺性乳头状瘤形成，新生物突出于支气管腔内，呈外生性生长 HE 低倍放大

　　图4肿瘤细胞由被覆鳞状上皮及腺上皮组成，部分鳞状细胞有轻度异型，腺上皮细胞胞质内可见大量黏液 HE 高倍放大

　　图5肿瘤细胞均示CK7阳性表达 EnVision法 中倍放大

　　图6肿瘤细胞p53部分细胞弱阳性 EnVision法 中倍放大

　　图7肿瘤细胞Ki–67阳性指数较低 EnVision法 中倍放大

　　2．镜下观察：

　　肿瘤呈外生性生长，与周围组织分界清。肿瘤细胞由鳞状上皮及腺上皮组成，伴有散在中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，部分区域可见纤维血管轴心。假复层纤毛和无纤毛立方状细胞到伴有黏液的柱状细胞交错存在，无异型性及坏死，鳞状上皮见从基底层到表面扁平的角化细胞，部分细胞见核周空晕，鳞状上皮有轻度不典型增生(图3，图4)。周围肺组织内肺泡间隔增宽，纤维组织增生伴有大量炎性细胞浸润，部分肺组织炎性实变伴有机化性肺炎。

　　3．免疫组织化学：

　　4例肿瘤细胞广谱CK、CK7均显示弥漫阳性，p53部分肿瘤细胞弱阳性，SPA、TTF–1、波形蛋白与HPV阴性，Ki–67阳性指数为1%～3%，主要为基底细胞阳性(图5，图6，图7)。

　　4．HPV的PCR检测：

　　4例均进行了HPV的检测，检测结果未找到特异性条带，未找到HPV感染的证据。

　　5．治疗及预后：

　　4例均行外科手术，病灶完整切除。4例均随访，时间4～20个月，均未出现复发或转移。

　　三、讨论

　　2002年WHO肿瘤分类及诊断标准中将肺部的乳头状瘤分成3种，即：鳞状上皮乳头状瘤、腺性乳头状瘤与混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤，而混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤是这3种乳头状瘤中最少见的类型[3]。此病可以发生于任何年龄，最常见于在50～60岁[1]。

　　混合性乳头状瘤的临床表现比较复杂。可以表现为咳嗽、喘息、咯血或痰中带血，也可以没有任何临床症状仅在体检中发现。大多数混合性乳头状瘤的支气管镜活检显示中央型病变特征，常被误诊为肺癌。据文献报道，混合性乳头状瘤的支气管镜检查结果多样，大多可查见菜花样新生物[4，5]，部分呈隐匿性生长，支气管镜检查发现部分支气管壁有轻微隆起[6]，也有的经支气管镜检查仅发现支气管狭窄。

　　混合性乳头状瘤大体表现为支气管或肺组织内灰红色或者灰白色菜花样或乳头样病变，肿瘤易与支气管或肺组织剥离，周围伴有不同程度的炎性实变。混合性乳头状瘤镜下观察瘤细胞呈两种形态：鳞状上皮及腺样上皮。鳞状上皮细胞胞质红染，核轻度异型，腺样上皮细胞胞质空泡状，柱状排列，一般无异型性。在组织形态上要注意区分混合性乳头状瘤和其他具有侵袭性的肿瘤。(1)黏液表皮样癌：由黏液样细胞、表皮样细胞和中间细胞组成。黏液样细胞分化成熟时呈杯状或柱状，胞质透明，核在基底部；表皮样细胞类似口腔黏膜的复层鳞状上皮，可见细胞间桥，偶见角化；中间细胞呈立方形，体积较小，大小一致，胞质少，类似上皮的基底细胞。混合性乳头状瘤与黏液表皮样癌两者的生长部位类似，但是前者缺乏中间细胞，且鳞状上皮角化明显，部分可见挖空样细胞。(2)支气管内乳头状鳞癌：一般位于肺门部，呈外生性生长或支气管内生长，是一种特殊类型的肺鳞癌，有时仅可见非常局限的上皮内扩散伴或不伴有浸润，但是大多数病例中存在浸润。鳞状细胞癌可表现角化，有角化珠形成和/或细胞间桥等特征。这些特征随分化程度而表现不同。肺实质破坏、细胞多形性、不典型增生、明显的角化不良和角化过度支持癌的诊断。小的活检标本表现分化良好的乳头状鳞状上皮时诊断尤其应该谨慎。(3)黏液腺癌：由充满黏液的腔隙组成，肺泡腔内有丰富的黏液，在黏液池内有散在的肿瘤细胞群，柱状黏液性上皮衬附在增厚的纤维性肺泡壁上。但黏液腺癌缺乏鳞状细胞成分，且SPA及TTF–1大多阳性表达。(4)鳞状上皮化生：是指气管和支气管黏膜的纤毛柱状上皮，在长期吸烟或者慢性炎症损害时，可转化为鳞状上皮，可伴有不同程度的不典型增生。乳头状瘤常发生在支气管近端，突出于支气管腔，呈息肉样，有短蒂附着于支气管壁。乳头状瘤是肿瘤性病变而鳞状上皮化生不是。

　　HPV的感染与肺的混合性乳头状瘤的发生两者之间的关系依然不明确。HPV可以选择性地感染鳞状上皮和黏膜上皮。到目前为止在肺的混合性乳头状瘤中未发现HPV感染[1]，本组4例混合型乳头状瘤的病例中通过PCR及免疫组织化学两种方法均未检测到HPV。

　　混合性鳞状上皮和腺性乳头状瘤通常被认为是肺的良性肿瘤，预后良好，术后长期随访无复发和转移，经手术完整切除可达到治愈目的[7]。临床病理工作中应加深对该种肿瘤的认识，不要将此误诊为恶性肿瘤，以免临床过度治疗。