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微小甲状腺乳头状癌深析

甲状腺乳头状癌约占甲状腺癌病理类型的85%以上，其中甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC )是甲状腺乳头状癌中最常见的病理类型，被WHO定义为最大直径≤10mm的甲状腺乳头状癌，有报道称目前其几乎占到了甲状腺乳头状癌的近一半[1-2]。既往PTMC主因声嘶、颈部淋巴结肿大或切除甲状腺良性病变时偶然发现而被病理检查所证实，及通过影像学进行其他检查或在尸检中偶然发现（隐匿癌）。有尸检材料证实，隐匿性甲状腺乳头状癌的最大径多为3.0~9.9mm,检出率为0.5%~5.2%。而30岁以上的健康妇女中PTMC的发病率为3.5%,接近当时尸检中隐匿癌的发病率及1000倍于临床甲状腺乳头状癌发病率（1.9/100000~11.7/100000,女性）[3-4]。近年来PTMC常因行甲状腺超声检查及在颈动脉粥样硬化等的评估中被发现，PTMC的发现率明显提高。尽管PTMC的发病率存在地域上的不同，但在全球范围内PTMC的发病率均有明显的增加。有报道称在美国PTMC的发病率近年来增加了4倍以上，这不仅是由于敏感的甲状腺超声检查的增多、超声引导下细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy)病理检查的开展，也与肺瘤发病数量的绝对增多有关[4]。这些发现引发了重要的临床问题，即如何处理这些小而低风险的PTMC。一方面由于大多数PTMC表现为良性临床经过，通常为惰性及无害，但另一方面却有极少数PTMC的临床表现的乳头状癌，显示出侵袭性的临床病理特点，如伴有颈部淋巴结的转移（可巨大）及复发等，造成临床治疗方案的不统一及争议。因而，寻找鉴别这些侵袭性病例的标志物，尤其在术前有助于指导PTMC的治疗、分层管理及判断预后，正引起国内外同行的广泛关注[5]。

　　PTMC可出现颈部淋巴结转移，有报道称转移率为8.1%~56.0%[6-8]。大量观察显示PTMC出现颈部淋巴结转移的高危因素包括：男性、发病年龄1cm3时[10]。肿瘤原发部位与颈部淋巴结转移的相关性也有报道。肿瘤位于甲状腺中间1/3的中部、直径>5mm、中青年、男性、叶内多灶、包膜浸润等因素均与颈部中央区淋巴结转移相关，其中肿瘤位于甲状腺中1/3中部的PTMC其中央区淋巴结转移率最高（57.5%),肿瘤位于峡部者转移率居第二位(44.3%)；肿瘤位于甲状腺上叶、中1/3中部及直径>5mm与侧颈部淋巴结转移率相关，其中位于甲状腺上叶及中1/3中部者侧颈部淋巴结转移率分别为8.6%及8.3%。如伴有巨大淋巴结转移或甲状腺包膜外浸润的PTMC便具有癌特有的高风险及预后[11]。同时伴有或不伴有淋巴细胞性甲状腺炎的PTMC两者颈部淋巴结的转移率分别为10.4%和6.7%，前者颈淋巴结转移率较高，提示伴有淋巴细胞性甲状腺炎可能作为颈部淋巴结转移的风险因子，建议对同侧颈中央区淋巴结进行预防性清扫，但两者差异无统计学意义[6,12—13]。

　　在免疫组织化学染色方面，早期观察发现出现转移的PTMC其独特的免疫组织化学表型为p27表达的缺失及cyclin D1的高表达。Nakamura等[14]在出现转移的病例中发现E-cadherin的阳性率为78.5%，其在肿瘤浸润的表达明显高于肿瘤中央部分，在淋巴结转移灶中则肿瘤边缘表达少见。提示E-cadherin的表达与侵袭性的边界有关，具有内在的恶性潜能，但转移癌胞或许经历了上皮-间质转化及间质-上皮转化的过程。Kunavisarut等[15]观察表明，上皮细胞粘附分子（EpCAM)在非转移组呈强阳性表达，在转移组则明显变弱，在非转移组为阴性表达，而在转移组呈阳性表达，说明EpCAM的表达缺与PTMC颈部淋巴结转移相关。Kim等[16]观察到COX2在PTMC组织中的表达最强，且在淋巴结阴性者表达较阳性者高，而其在甲状腺间变性癌组织中的表达率最低，认为COX2的表达可提示甲状腺癌的早期阶段。

　　对一组4000例PTMC病例资料进行Meta分析的结果证实其复发率为3.3%[17]。关于PTMC出现复发的相关因素目前报道较少，有人认为甲状腺外浸润（T3）是影响复发的独立因素，75%以上的复发病例中同时伴有颈部淋巴结的转移，而某些伴有巨大淋巴结转移的病例会引起复发，并可引起癌相关性死亡。故更新的TNM分期系统更强调淋巴结转移而非肿瘤直径对提示预后的重要性[18]。

　　目前对PTMC的切除范围尚有争议。有报告发现，对319例行甲状腺全切术后的PTMC病例中有77例（24.1%)为双侧性，认为肿瘤直径≥5mm及单叶多灶为双侧性PTMC的独立预后因素，对这部分患者考虑行甲状腺全切可能更多获益[19]。类似的观察也支持对多灶性PTMC的治疗同传统的甲状腺乳头状癌，观察发现75%伴有颈部淋巴结转移的PTMC病例为多灶性，也有处于N0PTNM的多灶性病例，它们在甲状腺全切后5年内不同时间发生了转移[19]。

　　在对PTMC的治疗态度方面，以日本甲状腺专科医院Kuma医院为代表的观点认为多数PTMC不生长或生长缓慢，可以进行积极地观察（1~2次超声检查/年），极少数病例出现进展信号（肿块增大>3mm、颈部淋巴结转移征象等）后再行手术也为时不晚。这样可将非传统的处理回归经典的外科治疗，避免不必要的手术。因外科治疗可出现并发症并浪费不必要的社会医疗资源[20]。确定和诊断低风险PTMC后即刻手术可能招致大部分患者的过度治疗。一组对2000例低风险PTMC病例进行随访22年，其中密切随访的1235例患者中，10年内仅8%的病例出现肿瘤原发灶增大3mm以上，3.8%的病例显示异常淋巴结肿大及出现转移，无死亡病例，故对于PTMC患者强烈推荐以观察作为首选[21]。一种观点则认为甲状腺全切或近全切为PTMC的治疗选择，目的是摧毁多灶性病变及减少复发的可能性。观察发现PTMC呈多中心者达24.2%(37/138)、淋巴结转移率达48.1%，支持甲状腺全切及颈部淋巴结清扫为最佳治疗方案[21]。

　　Chang等[22]报道613例PTMC病例手术后发现239(39.0%)有中央区淋巴结转移，术中并发症永久性喉返神经损伤、低血钙及术后大出血各2例，认为在可接受范围内，中央区淋巴结清扫可用于全部PTMC病例。

　　已报道PTMC中BRAFV600E、平均突变率为47.8%(29%~83%)，可见于77%的进展期及32%无进展期的PTMC病例[2，7，18]。突变状PTMC大小、多灶、腺叶外浸润、淋巴结转移及进展相关，已成为高特异性的诊断标志物及有价值的预后因子用于PTMC的风险评估，并已在液基细胞学检查标本中获得成功，为术前提示PTMC的生物学行为、支持侵袭性术式提供了依据[23]，其以免疫组织化学染色替代方法也已可行。

　　关于术中冷冻病理诊断PTMC，其前提条件仍应强调遵循取材规范，注意对送检标本的全面检查，包括平行及书页状的切开，每片厚度不应超过5mm，应对每片组织仔细检查，轻柔的触摸是否有小结节，尤其注意白色小结节、结节是否有包膜、包膜情况、结节与周围甲状腺之间的关系等[24]。即使如此，由于PTMC体积小，在大体检查时仍常被漏掉。有研究结果显示术中冷冻病理诊断PTMC的敏感性低[25]，文献报道仅为36.3%[26]，总体甲状腺肿块冷冻延迟诊断率为46%[27]。故PTMC在术中冷冻诊断中常有遗漏而延迟诊断的情况。甲状腺术中冷冻的诊断价值更多地是在于确认有无淋巴结转移和甲状旁腺，而不是对甲状腺肿物的术式选择上，应提请临床医师注意。另外，PTMC在术中冷冻切片镜下观察时应注意多数病例不见包膜，但也可出现纤维包裹型PTMC；直径2mm者则常见间质纤维组织的增生。

　　最近包括24位病理学家等专家在内的研究组提出了“伴乳头样核的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features，NIFTP)的概念，将既往的包膜内滤泡型乳头状癌从癌中区分出来，认为不需切除全部的甲状腺、不需放射治疗、甚至不需要定期复诊[28]。其可能对纤维包裹型PTMC的诊断和治疗策略也会带来新的调整，有待临床和病理实践的再验证。

　　综上所述，男性患者、年龄5mm、出现甲状腺包膜外浸润、双侧发生、多灶性病变、特殊病理亚型、BRAFV600E突变阳性、cyclin D1阳性表达等因素是PTMC出现淋巴结转移和预后较差的危险因子。尚有人报道病灶内出现小灶状坏死和骨化也可见于远处转移病例。这些结论反映出对PTMC临床病理学、诊断与预后判断的观察等当面的观察历史由来已久，但其明显增高的发病率及少数病例呈恶性经过的现状带来的处理原则的争议和挑战，使得对PTMC的深入探索方兴未艾[28—29]。病理学检查对PTMC在术前、术中和术后诊疗策略的确定上都发挥着引领作用，病理检查诊断报告应尽可能对 PTMC的病变特征做出全面描述。期盼病理学研究能在更深层次上为PTMC的防治提供新的理论依据。