医护网

2016版WHO肾脏肿瘤新分类解读

2004版WHO泌尿与男性生殖系统肿瘤分类的发行已有10年时间，随着对肾脏肿瘤组织发生学和分子遗传学研究的不断深入，人们对已知的肾脏肿瘤有了新的认识，许多新的肾肿瘤实体及其独特的临床病理特征也被广泛认知。基于这些变化，新版WHO泌尿与男性生殖系统肿瘤分类于2016年春季正式出版。本文就该版本肾脏肿瘤分类的主要变化予以解读。

　　与旧版相比，2016版WHO肾脏肿瘤分类纳入了6种新的肾细胞癌亚型，另有4种尚未充分认识的肿瘤列为暂定的肾细胞癌亚型，并对某些原有类型肾肿瘤的认识进行了更新（表1）。肿瘤参照组织形态学、免疫表型、分子遗传学特征和肾脏疾病背景等命名。神经母细胞瘤相关性肾癌现被认为是一组异质性肿瘤，包括了多种类型，如MiT家族易位性肾细胞癌等。因此新版WHO没有单独将其列为一类。但确实有一类嗜酸细胞性肾细胞癌发生于已有神经母细胞瘤的患者，这类肾癌被列为暂定的肾细胞癌亚型[1]。

　　一、肾细胞癌的预后指标

　　肾细胞癌应用最广泛的是1982年发布的Fuhrman分级系统。虽然应用广泛，但该分级系统仅仅是基于对103例肾癌进行分析的结果，其中只有85例获得随访，而且没有考虑肾细胞癌的组织学分型。实践应用中，该分级系统存在判读困难及可重复性差等问题。因此在2016版WHO肾脏肿瘤新分类中，该系统被新的分级标准所取代，称为WHO/ISUP(International Society of Urological Pathology)分级系统（表2）。新的分级系统使用核仁明显程度这一参数将肾细胞癌分为1-3级，4级为瘤细胞显示明显多形性的核、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化。该分级系统已经证实为透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌很好的预后指标，但嫌色细胞癌不适用于该系统[1]。

　　肉瘤样及横纹肌样形态是另一个不良预后指标，并经常和可识别的癌性成分混合存在，诊断肉瘤样形态无需最低面积比例限制，只要存在肉瘤样分化就需要在报告中指出，并描述所占比例同时报告可识别的癌组织类型。

　　肿瘤性坏死与肾细胞癌的预后不佳有关，需要评估包括肉眼和显微镜下可见的肿瘤性坏死。推荐在透明细胞肾细胞癌的常规报告中指出是否存在肿瘤性坏死及坏死成分的比例。

　　肾细胞癌是具有高度血管化间质的肿瘤，因此脉管内肿瘤浸润相对比较常见。但现有的证据还不足以证实肾细胞癌微血管浸润是肾细胞癌的预后因子，不应整入肾细胞癌现有的TNM分期之中。

　　肾细胞癌的组织形态学表型具有明显的预后意义。透明细胞肾细胞癌的预后要差于乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌。而乳头状肾细胞癌又分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型预后好于Ⅱ型。集合管癌为高度恶性肿瘤，而透明细胞乳头状癌具有极好的预后（表3）。

　　二、已知肾脏肿瘤的新认识

　　（1）肾透明细胞癌以薄壁血管网和透明细胞为特点，新版WHO分类在免疫表型中强调VHL和HIF1的下游调控基因碳酸酐酶IX（CAIX）在75-100%的肾透明细胞癌中表达，有助于与其他肾癌的鉴别。此外在透明细胞乳头状癌中该抗体呈细胞基底部阳性有助于该类型肾癌的识别。CK7在肾透明细胞癌阴性而在嫌色细胞癌中阳性可鉴别二者。RCC maker和CD10均属于近端小管标记，在大多数肾透明细胞癌表达，然而有时其阳性也会见于其他类型的肾癌。PAX8和PAX2表达于肾小管上皮起源的肿瘤，PAX8比PAX2更为敏感。肾透明细胞癌的发生和3号染色体短臂3p25上的VHL基因失活密切相关，其最显著的分子病理特点是，VHL基因的体系突变、启动子甲基化、3号染色体短臂（3p）缺失，从而造成该基因的两条等位基因失活。目前已发现3号染色体短臂还包括其他抑癌基因，并和肾透明细胞癌有关，这些基因包括组蛋白赖氨酸甲基化酶基因KDM6A（UTX）和KDM5C（JARID1C）、组蛋白赖氨酸甲基转移酶基因SETD2以及SWI/SNF染色质重塑复合物基因PBRM1。同时一部分肾透明细胞癌存在BAP1的突变，并提示预后不良。肾透明细胞癌的不良预后和肉瘤样及横纹肌样的形态分化有关，此外新版WHO分类采用了新的WHO/ISUP分级系统，同时也强调肿瘤坏死是独立的不良预后因素[1]。

　　（2）多房性囊性肾细胞癌更名为低度恶性潜能多房性囊性肾肿瘤（Mutilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential），肿瘤名称变更的主要依据是文献中200多个病人经过超过5年的随访无复发和转移。但其形态学诊断标准要求肿瘤完全多房性囊性，内衬单层肿瘤细胞（偶见复层），细胞核WHO/ISUP1级或2级。纤维间隔内可见成簇细胞，但并非实性或膨胀性生长。无坏死、血管侵犯及肉瘤样改变。诊断应和肾透明细胞癌伴出血囊性变鉴别。免疫组化和分子病理同肾透明细胞癌相似，表达PAX8和CAIX，大部分肿瘤存在VHL突变和3p缺失，提示其与透明细胞癌在分子病理水平的相关性[1]。

　　（3）乳头状肾细胞癌为第二常见的肾细胞癌，根据核级别以及细胞排列层次分为I型和II型，形态学需要与伴有乳头状结构的MiT家族易位性肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌、集合管癌和黏液样小管状梭形细胞癌相鉴别。最近文献报道的嗜酸细胞乳头状肾细胞癌具有和乳头状肾癌相似的免疫表型和分子病理改变，因此归为乳头状肾细胞癌的一个形态学亚型[1]。

　　（4）嫌色细胞肾细胞癌中有一小部分肿瘤的组织学形态同时和嗜酸细胞腺瘤及嫌色细胞肾细胞癌重叠。这部分肿瘤称之为杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肾肿瘤（Hybridoncocytic/chromophobe renal tumor，HOCT），该肿瘤和嗜酸细胞瘤病以及Birt-Hogg-Dube综合征相关，也可以为散发性。这部分肿瘤的预后新版WHO分类并未提及，从目前已知的情况看，尚无肿瘤复发和转移的报道[2]。免疫组化方面，KIT、parvabumin、kidney-specificcadherin（Ksp-cad）和CK7阳性有助于嫌色细胞肾细胞癌的诊断[1]。

　　（5）集合管癌为侵袭性恶性肿瘤，约2/3患者两年内死亡。新版WHO分类对其诊断标准有所放宽，需要满足以下诊断标准：1、病变累及肾髓质；2、明显的小管样形态；3、间质促结缔组织增生；4、高级别细胞学特征；5、浸润性生长；6、无伴随其它类型的肾细胞癌或尿路上皮癌。鉴别诊断包括II型乳头状细胞癌、浸润性尿路上皮癌、肾盂腺癌和肾髓质癌等。集合管癌表达高分子量角蛋白CK19、34βE12和CK7。PAX2，PAX8，OCT3/4，SMARCB1（INI1，少部分肿瘤缺失），和p63的抗体组合有助于诊断[1]。

　　（6）髓质癌为高度侵袭性恶性肿瘤，患者的生存时间以月计算（1天-26月）。患者为有镰状红细胞特征或患有镰状红细胞血液病的年轻人，文献报道多数发生在黑人人种。免疫组化一半以上病例表达多克隆CEA、CK7、CAM5.2和荆豆凝集素1（Ulexeuropaeus agglutinin-1）。SMARCB1（INI1）的失活是其重要的分子免疫表型。此外干细胞标记OCT3/4的表达也有助于诊断。如果肿瘤形态、免疫和分子表型都符合髓质癌，但患者没有镰状红细胞特征或镰状红细胞血液病，应诊断为伴有肾髓质癌表型的未能分类肾细胞癌[1]。

　　（7）未分类肾细胞癌不是一种独立的肾癌亚型，而是当肿瘤不能分入现有已知肾癌亚型时，称之为未分类肾癌。它包括了低级别/分期和高级别/分期肾癌。纯肉瘤样癌不能识别其中的上皮成分归属时，可归入未分类肾癌。低级别嗜酸细胞肾细胞癌以及形态学类似嗜酸细胞腺瘤的肿瘤但具有高级别的细胞核和实性的生长方式也诊断为未分类肾癌。此外，诊断未分类肾癌的前提需排除浸润性尿路上皮癌或转移性癌。免疫组化标记PAX8、PAX2、RCCmaker和CD10有助于判断其肾源性[1]。

　　（8）乳头状腺瘤常伴随长时间血透、获得性囊性肾病及终末肾。肿瘤无包膜，核分级为低级别，WHO/ISUP1-2级。基于数据显示15mm以内的肿瘤无转移能力，新版WHO分类将其直径从5mm增加到15mm[1]。

　　（9）后肾性腺瘤可发生于各年龄组，但最常见于女性患者。其形态及免疫表型同分化型肾母细胞瘤和肾源性残余相似，被认为是分化成熟的肾母细胞瘤。免疫组化肿瘤组织可表达CK、CD57及WT1，而EMA和P504S为阴性表达。该肿瘤需要与上皮为主型肾母细胞瘤和实体型乳头状肾癌鉴别，最近的文献提示，Cadherin17（CDH17）在81%后肾性腺瘤阳性表达，而在上皮为主型肾母细胞瘤和实体型乳头状肾癌均为阴性表达，是一种敏感而特异性免疫标记[3]。此外分子病理发现，约90%病例存在BRAF基因V600E突变，因此针对BRAF基因V600E突变的抗体也是一个也是该肿瘤的有效鉴别诊断指标[1]。

　　（10）新版WHO肿瘤分类详细阐述了幼年性囊性肾瘤是一种独立的幼年性囊性肾肿瘤。大部分患者小于24个月，男性多于女性。肿瘤完全有大小不等的囊腔构成，囊壁间为纤细的纤维间隔，局灶可富于细胞，也可见分化较好的小管。无膨胀性生长的实体结节。囊腔衬覆扁平、立方或靴钉样上皮，也可无上皮衬覆。如果发现任何不成熟的肾母细胞瘤成分，应诊断为部分囊状分化的肾母细胞瘤。大部分幼年性囊性肾瘤具有DICER1基因突变，而部分囊状分化的肾母细胞瘤未见这种改变。此外，该肿瘤也不同于成人性囊性肾瘤，新版WHO分类将成人性囊性肾瘤纳入混合性上皮间质肿瘤家族的范畴[1]。

　　（11）透明细胞肉瘤为发生于儿童的罕见恶性肿瘤，起源不明，患者平均年龄36个月。新版WHO肿瘤分类更新了其分子遗传学改变。约10%的肿瘤具有t（10；17）（q22；p13）易位，产生YWHAE-FAM22融合基因，该基因也存在于一部分高级别子宫内膜间质肉瘤中。YWHAE-FAM22融合基因可激活cyclinD1表达，因此肿瘤高表达cyclinD1可作为其诊断标记。此外肿瘤存在BCOR基因的框内重复（in-frameduplication）可用于和其他幼年性肾脏肿瘤鉴别[1]。

　　（12）肾横纹肌样瘤通常发生于2岁以内的儿童，为高度恶性肿瘤，和中枢神经系统的非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤属于同一个肿瘤谱系。其最具特征的分子病理改变是位于22号染色体上的SWI染色质重塑复合物核心亚基SMARCB1（INI1）的双等位基因失活，导致SMARCB1免疫组化表达缺失。同样的改变也出现在肾外横纹肌样瘤以及软组织上皮样肉瘤和肾髓质癌中。因此SMARCB1缺失是肾横纹肌样瘤的相对敏感和特异性标记物。偶尔会出现SMARCB1完整但SWI染色质重塑复合物另一核心亚基SMARCA4（BRG1）突变的病例[1]。最近文献中还报道了SWI染色质重塑复合物亚基SMARCB1、SMARCA2和PBRM1在横纹肌样瘤中同时缺失，提示肾横纹肌样瘤的发生和SWI染色质重塑复合物功能的完整有关，而SWI染色质重塑复合物功能破坏需要多个核心亚基失常的协同作用[4]。

　　（13）WHO肿瘤分类首次将上皮样血管平滑肌脂肪瘤的上皮样细胞成分比例定义为至少含有80%以上。肿瘤免疫组化表达色素性标记HMB45、MelanA和cathepsink[5]。有明确证据表明上皮样血管平滑肌脂肪瘤可以为恶性，但恶性的标准尚不能界定和统一[1]。

　　（14）血管母细胞瘤为肾间叶新增肿瘤，该肿瘤类似中枢系统血管母细胞瘤。但和VHL综合征以及VHL基因突变的相关性尚未见报道。肿瘤生物学行为良性[1]。此外，新版WHO分类中还对一些疾病进行了细微调整，如滑膜肉瘤从上皮和间叶性肿瘤中划分到间叶性肿瘤中，神经内分泌肿瘤根据分化程度分为高分化的神经内分泌肿瘤（缺乏坏死，核分裂