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既熟悉又陌生的综合症__马凡综合症

马凡综合征（改编自嘉宝仁和 遗传与生殖先驱论坛）

1. 疾病介绍

        马凡综合征（Marfan syndrome，MFS, OMIM 154700）又称蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly）,是一种遗传性全身性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，主要累及骨骼、心血管系统和眼睛等系统，其临床表现多变。MFS的主要危害是心血管病变，特别是合并主动脉瘤，人群发生率1/5000~1/10000，应早期发现、早期治疗。

临床表现

（1）骨骼系统改变：患者身材过高、体瘦、肢长。长头畸形、面窄、高腭弓，耳大且低位。牙齿不整齐。双臂平伸指距大于身长，双手下垂过膝，下半身比上半身长。手指细长呈蜘蛛指（趾）样，足呈扁平足或弓形足，肌肉发育差，肌张力低。手、足的小关节松弛、过伸，但脱位罕见。常有脊柱后突侧弯，于青春期生长迅速时明显加重。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后、侧突、脊椎裂等。

（2）眼部改变：典型损害为晶状体脱位，脱位是由于含原纤维蛋白的悬韧带薄弱所致，见于3/4的患者，常为双侧。晶状体脱位可在很早发生，甚至发生在宫内。由于眼球前后径增长，常有高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。

（3）心血管系统改变：主动脉壁薄弱，导致主动脉根部及升动脉扩张，主动脉瓣关闭不全，有损伤时可发生夹层动脉瘤，是造成死亡的主要原因。主动脉受限扩张的部位在X线的心影内，故胸片不能发现，而超声心动图可检出。当病变累及主动脉窦可致主动脉闭锁不全。此外二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全亦属本病重要表现，60%患者听诊可听到二尖瓣、主动脉缩窄等。也可合并各种心率失常如传导阻滞、房颤、房扑等。

（4）其他改变：10%的病例可出现自发性气胸或肺气肿。常有腹股沟疝气，修补后易复发。常有皮胀纹（striae distensae）,脊椎蜘蛛膜囊肿或窒息。行中枢神经系统CT或MBI检查可发现典型MFS患者硬脊膜扩张，可出现头痛症状，严重的腰背痛或神经功能障碍。

        MFS的临床诊断要综合考虑主要和次要脏器系统受累的表现。其中主要脏器受累包括：有家族史，眼、心血管及骨骼表现，具有高度的诊断意义。MFS需与下列疾病作鉴别诊断：

①同型胱氨酸尿症；

②Ehlers-Danlos综合征；

③先天性挛缩性蜘蛛指（趾）综合征（congenital contractural arachnodactyly）；

④蜘蛛指（趾）样综合征（Marfanoid syndrome）。黏膜神经瘤（mucosal neuromas）、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓质癌等病患者可出现类似蜘蛛指（趾）综合征的体征。

2. 疾病相关基因介绍

         MFS，常染色体显性遗传性结缔组织病，由15号染色体长臂上的FBN1基因突变所致。FBN1基因定位于15q21.1，长约230kb，含66个外显子，编码2871个氨基酸，编码产物为原纤维蛋白1（fibrillin 1,FBN1）。原纤维蛋白1广泛分布于细胞外基质中，是弹力纤维组织中与弹性蛋白相关的微纤维的重要成分，也是眼球晶状体悬韧带的主要成分，且存在于人的骨骼中，和骨细胞有关，所以原纤维蛋白的合成缺陷可以解释MFS的典型临床症状改变。

          FBN1基因的突变包括错义、无义、插入、缺失等，分布于整个基因，在转录产物剪接过程中也可出现外显子丢失等现象。据HGMD数据库统计显示：截止至2016年1月，已发现1961种突变，以错义突变居多。由于FBN1基因比较大，外显子数目较多，其突变可以发生在整个基因的任意区域，没有集中的突变热点，导致筛查突变的难度增加。基因突变检出率较低也是目前研究此疾病的最大难题。