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大陆中草药肝损害调查

2016-06-20 凤凰周刊 临床肝胆病杂志

大陆中草药肝损害调查

记者／曾鼎 《凤凰周刊》第517期

在全国16家大型医院的药物性肝损伤病例中，中草药占致病因素的20%。3家大型专科医院的数据表明，超过一半的药肝病例跟中药相关。一种严重到能致死的肝病——急性肝衰竭最主要的病因是中草药。“太有必要呼吁公众和政府重视了。”对于当前中草药的用药安全问题，众多受访的肝病医生明确表态。他们最为清楚药物导致的肝损害问题，也接触了大量中草药造成的肝损害患者。包括民间滥用、政府监管不当的一系列问题，令中草药的肝损害在大陆长期秘而不宣。《凤凰周刊》记者前后历时半年，遍访大陆众多权威肝病医生，追踪医药学界最前沿讨论，调查中药肝损害这一严重的用药安全问题。从公众、药企，到学界、政府，中草药肝损害问题不能再被漠视和掩盖。

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哪些中药导致药肝？ 尚不清楚

愈来愈多的医药学研究发现，一大类传统中草药正在损害国人的肝脏。长期、大剂量的服用——包括中成药和草药，均可能造成致命损害。 安徽医科大学的许建明教授2005年曾开展一项覆盖全国16家大型医院的药肝回顾性调查，结果显示，1200多例药物性肝损伤病例中，中草药的致病因素占20.6%。”2013年，来自重庆第三军医大学新桥医院的一篇论文显示，中国从1994年到2011年的24112例药物性肝损伤病人中，“中草药是导致中国药物性肝损伤的第二大原因”，占18.6%。排在药肝比例首位的是西药中的抗结核药，占将近1/3。 该论文的课题负责人、第三军医大学新桥医院副主任医师郭红告诉《凤凰周刊》记者，该研究没有采取一手病例调查， 而是回顾了国内以往医学文献报告的病例。由于缺乏原始数据，该论文存在一定局限，主要目的是在于呼吁国内外的医师重视药物性肝损害，特别是中草药引起的肝损害。 

一些单个医院的数据开始在业界得到披露和讨论。2014年5月23日，在由《药物不良反应》学术杂志举办的第6届药源性疾病与安全用药论坛上，诸多专家均在报告中强调中草药的肝病风险，并给出了几个单个医院的数值。 国家药品不良反应监测中心主任杜晓曦介绍：北京一家肝病专科医院院长此前曾告诉她，该院大约60%的药肝病例跟中药相关；另一西医医院院长则在此次论坛的私下场合估计，该医院中药相关的药肝病例可能占到一半。

北京大学人民医院副院长魏来披露该院中草药肝病比例的数据。“中药和化学药（即西药）在药物性肝病中所占比例，一个是51%，一个是49%。致肝病的化学药比较集中，而哪些中药导致药肝？我们还没有搞清楚。” 

在调查药物性肝病时，研究者们很难像对待化学药那样，对导致药物性肝病的中草药分类，他们都无一例外地将致导致肝病的中草药统一归为“中草药”一类。相比之下，导致肝病的西药分得非常详细，比如“抗结核药物”、“抗肿瘤药物”、“抗生素”，甚至细致到某种具体化学成分，如“对乙酰氨基酚”。中药肝病难以分类有其客观原因。患者有的是服用单味中药，但更常见的是多种中药及其制剂，包括散剂、冲剂和汤剂。中药本身缺乏化学成分分析，相关的毒理学研究薄弱，再加上复合性中草药治疗是常见疗法，服药种类和服用剂量复杂多变，这些使得肝病的成因难以确定到某一味中草药药物。只有在少数案例中，单味中草药与肝病之间的关系非常清晰，才容易定位。针对中草药肝病，研究者只能做有限的猜测分析。

第三军医大学的郭红在论文中做过统计学上的分析，“354例注明具体药物的中草药肝损伤中，服用消核片的有58例，占16.4%，雷公藤有53例，15%，何首乌15例，天花粉12例，壮骨关节丸8例”。

302医院肝病医师赵攀也采取了类似注释，“服用中草药治疗皮肤病导致肝衰竭的9人中，有5人服用过雷公藤……”“除了服用何首乌、土三七等单味处方导致药肝损伤的患者，大多数中草药肝损伤病例中，肝病医生根本无法查清或证实，究竟是哪味药物或成分出了问题。”蔡皓东深有体会，她在担任北京市药品不良反应监测中心的特聘专家期间，经常需要处理下面医院上交的中药不良反应报表。但中草药药肝病人往往服用过多个中药大处方，充斥着各种中药。无奈，蔡皓东只能让医院把每个处方，每味中药一一注明，观察哪几个中药出现频率高。再结合已有的文献报道，分析最可能是哪个或哪些中药导致肝损伤。

北京大学第一医院副主任医师徐京杭也接触过很多这类中草药肝病患者。在接受采访当日，她为一名51岁的女病人刚问诊完。为治疗腰间盘腰腿痛，这名病人长期服用中药，有五六年的服药史。结果发现了肝硬化，肝衰竭。

“病人服用的是中医院医生开的处方。一年中有大半年间断性服用中成药、方剂汤药（草药）。她的药方很复杂，一个方子可能有十几味，不同阶段还不一样。我们很难将肝损害的原因定位到某一中药成分。我们是做了肝活检，病理学检查，筛查了其他很多因素，才确定是中药所致。”“这是我们处理中草药肝损害最棘手的问题。”徐京杭感叹，化学药的不良反应好确定很多，比如对乙酰氨基酚，研究很透彻，说明书上很清楚，病因查找很方便，而中草药肝病则难以确定是哪味药物所致。

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危险的药物性肝病

在临床上，药物性肝病是一种排除性诊断，它主要由肝病医生依靠药物不良反应数据库，根据既往的知识积累来辅助诊断。现有超过900种化学药被明确可以导致药物性肝病。很多化学药说明书清晰告知了肝损伤风险，譬如抗结核药、抗生素和很多化疗药物。一旦在用药过程中，医生发现并确诊了肝病与药物之间的关联，就可能选择停药和辅助性的保肝治疗。

在国际上，药物性肝病越来越引起药学界、制药企业、药品管理部门与公众的重视。 然而，由于中药的广泛应用而毒理研究缺失，中国面临的药物性肝病问题要比国外更加复杂和严重。化学药成分确定，国内外关于化学药的肝损伤数据齐全，化学药肝病的发现、诊断和停药治疗，整个过程相对清晰。“我们清楚知道它的疗效和风险，医患也会注意进行肝功能监测，警惕服药可能导致的肝病，并及时做出调整和处理。”

北京地坛医院肝病中心副主任医师、北京大学医学部副教授闫杰称。 由于中药成分复杂，国外无人研究中药的肝毒性，国内亦缺乏安全性研究数据，这导致在使用中草药过程中，普通民众，甚至包括开药的中、西医医生在内，并不知悉中草药的肝损伤风险。不乏有人患上急性肝衰竭等重症肝病，乃至丧命。

受访的肝病医生们称，绝大部分中成药的说明书上未标明不良反应，助长了中草药肝病风险。在他们临床接触的中草药肝病病例中，大多数药物都来自医生开出的处方，且医生也未曾叮嘱病患服用中草药时注意检查肝功能。

在蔡皓东看来，非肝病科的医生很难熟知哪些中草药有肝损害，尤其是中小医院的医生，“我们《药物不良反应》杂志主办会议，参加者基本上是三甲大医院的医生。大医院的部分医生通过这类学习，还可能知道一些中草药会有肝损害。但非肝病科的医生，确实难以意识到中草药肝损伤的广泛性和严重性。”

曾任国家药典委员会中药专业委员会主任的周超凡也证实了这一点。他还告诉《凤凰周刊》记者，“中医药发展应该与时俱进，取其精华去其糟粕，但对于一些传统上持无毒认知的中药新暴露出的问题，很多中医自己也并未做到足够的重视。甚至有中医界教授级专家，连何首乌的毒性都否认。”

许多肝病医生都对中草药用药保持相当高的警惕性。在地坛医院的一次体检中，有位护士因为乳腺问题开了一味中成药，一位肝病医生也开了相同的药。该护士之后出现黄疸（肝损伤的一个指标），引起这位肝病医生的警觉，检查后发现自己也出现肝损伤，于是赶紧停药。

肝病医师徐京杭也有类似例子。“我们科有护士同事，她因为皮肤长痘的问题，在我们院中医科开了中药调理。服用几周以后，我们科大夫建议她去查一下肝功能。结果转氨酶高了。转氨酶是肝损害一个特别敏感的指标。这代表肝细胞有病变。”徐京杭说，好在这是比较轻微的肝损伤，同事及时停药以后就恢复了正常。

“即便是在北大一院这种大医院，找中医科大夫开出的处方，或者西医大夫开出的中成药，也有伤肝的可能。如果不去做肝功能检查，并不一定能发现。”徐京杭举例，何首乌这味中药引起的肝损害相对已经比较明确，她也曾经在医学文献里多次见到相关的不良反应报告。然而，含有何首乌成分的中成药却在药物说明书上标注“不良反应尚不明确”。

这的确是中药的一项特殊待遇。根据中国国家食品药品监督管理总局对中药说明书的规定，“中药说明书应当实事求是地详细列出该药品不良反应。并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出。尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以‘尚不明确’来表述。”

蔡皓东在诊疗中一直坚持，只要是她知道含有何首乌的药物，除非她明确病人有相关用药史且对此有抵抗力，否则她都会拒开。“估计好多大夫开药时，都不会意识到何首乌带来的风险。”蔡皓东回忆，她曾碰到一个药厂到地坛医院宣传一味降脂药。药厂宣传时并没有提到其中含有何首乌，她认真看了说明书的药物成分才知道，然而说明书里也没有言明何首乌的含量。蔡只能挡了回去“有何首乌还来我们肝病科推荐？”

在国际上，加拿大、英国、澳大利亚等国药品监管部门均出台了针对何首乌及其制剂进行监管甚至限用的政策。2006年，英国药品和健康产品管理局（MHRA）在接到7例服用何首乌制剂引起肝损害的报告后，发布了有关何首乌不良反应的相关信息并封杀了这种药材的进口。同年，国家食品药品监督管理总局发布的一份《药物警戒快讯》转载了相关消息。

“如果只是简单的药物不良反应通告信息，这不大可能起到太大的作用。非医学人士不大会关注它，即便是专业人士，医生或护士也不太会去作主动的信息检索。”徐京杭透露，药监部门的这类通告更多的只是提示，不具有强制意义。

业内人士估计，大陆含有何首乌的中成药应该有数百种。2013年10月，何首乌相关的中成药第一次在国内被勒令做出改变。国家食品药品监督管理总局首次针对何首乌发出通知，明确肝功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿颗粒5种含何首乌的药品；同时将这5种含何首乌的药品转为处方药管理，并要求企业修改产品说明书。

来自国内某权威中药研究机构的研究者王佳卓（化名）曾参与何首乌修订的工作，他向《凤凰周刊》记者透露，这次修订前后花了两年时间论证，目前中药要解决相关不良反应的问题的确很难。

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叵测的中西医

王佳卓认可中药的药源性肝损害已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实命题。但他也为一些报道较高的中草药肝病数据抱不平。他认为，目前普遍存在的中西药物联用，加上中药研究并不及化学药充分，使得很多药物性肝病可能误报为中药导致。

王佳卓披露了他所在医院的肝损伤数据。从2002年到2010年，该院收治临床肝损害病例近2000例。其中判定很可能由中药导致的肝损害病例占比近1/4，此外，有近一半的肝损害病例怀疑与中药和西药联用有关。王佳卓说，这种情况使得中药肝损害的确认和深入研究变得极其复杂。

在一些中药行业人士看来，国内中草药和化学药物联合应用，允许西医开中药恰恰还加剧了中草药肝病的风险。一项不完全统计显示，中国大约70％的中成药是由综合医院的西医医师开出。然而，按照中医的理论及传统，开中药的医生必须理解中医的相关理论，譬如辨证施治，炮制去毒。“单味药不同的炮制方法会对肝损害产生不同影响，何首乌就是这样。但西医就未必清楚这一点。”

中医药专家周超凡告诉《凤凰周刊》记者，何首乌有生首乌和制首乌之分，前者未经加工炮制，后者则经过处理。虽然炮制并没有统一的工艺标准，但九蒸九晒的何首乌炮制品肝损害就可能要小点。

西医医生显然难以明白这一点。

这种中西医结合导致的混乱不仅发生在使用过程，中成药的生产制造上也存在严重的问题。许建明医师认为，中药里掺入的化学药品是另一导致中草药肝病的重大风险。在研究中草药药物性肝损伤时，许曾经在私下交流中拿到过中南大学药学院的一份报告。

“在检查的中草药里，绝大多数中成药与保健品掺入了化学药品。”许展示的报告显示：包括降血糖药物、抗癫痫药物、镇静催眠类药物、抗哮喘药物、减肥药等中成药与保健品里，检查出了数十种西药成分。“这时候就不能将这类中药导致的肝病，归结到中草药肝病上。中成药和西药混合在一起，分不清楚这到底是中药造成，还是西药造成，或是混合造成。具体研究哪一味药物，我们也很迷茫。”许建明告诉本刊记者，只有彻底排除了化学药品问题，才好开展中药毒性研究。

但不管是何首乌还是其他中药，民间使用中草药的传统惯性，中药说明书上的不良反应绿灯，中西医混乱的处方权，都使得中草药肝病处于长期秘而不宣，却愈演愈烈的态势。