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儿童治疗药物的检测1

治疗性药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)指在药代动力学(pharmacokinetics，PK)原理指导下，应用现代分析技术定量测定患者治疗用药后体液中的药物及其代谢产物的浓度，从而设计或调整给药方案，以实现个体化治疗，提高疗效，避免或减少药物毒副反应。TDM是20世纪药物治疗学重大进展之一，是医师合理用药，提高医疗服务质量的有效途径。儿童是TDM的重点人群，我国儿童TDM开展30余年，至今没有相应的规范指导TDM的实施，为此，中华医学会儿科学会儿科临床药理学组组织全国儿科神经、呼吸、新生儿、消化、肾脏、免疫、肿瘤、血液、心血管、感染等专业的临床医师及临床药师组成"儿童TDM专家共识"制定团队，参考国内外TDM研究、专家共识和指南，制定"儿童TDM专家共识"，旨在为儿童TDM提供参考，促进儿童合理用药，保障儿科用药安全。本专家共识分两部分，第一部分阐述TDM原则，第二部分阐述目前临床需行TDM的部分药物TDM实施规范。

【TDM原则】

TDM的目的是通过监测体内药物浓度，制定和调整个体化用药方案，提高疗效，保障药物治疗安全。TDM为临床医师提供了一个判断临床药物疗效的客观指标，但并不意味着每种药物或每个患儿均需实施TDM，临床医师及临床药师应根据药物的特点、患儿临床状况及现有的检测技术手段掌握TDM指征。

一、实施TDM的药物应具备的条件

1．具有可供参考的药物治疗浓度范围和中毒水平，PK参数已明确；

2．治疗作用、毒性反应与血药浓度相关；

3．具有快速、灵敏、准确的药物浓度检测方法。

二、TDM指征

药物满足实施TDM应具备的条件，存在诸多因素影响该药物的药效动力学(pharmacodynamics，PD)及PK的特征，通过TDM可达到临床安全和有效用药的目的，可考虑行TDM。通常包括以下情况。

1．治疗指数低，安全范围狭窄的药物；

2．同一剂量可能出现较大血药浓度差异的药物；

3．具有非线性PK特性的药物；

4．肝、肾功能不全的患者使用主要经过肝脏代谢或主要以药物原形经肾脏排泄的药物；

5．长期用药但依从性差的患者；

6．长期使用易产生耐药性的药物；

7．诱导肝酶的活性而致PK及PD显著改变的药物；

8．怀疑药物中毒，但药物中毒与药物剂量不足的症状相似，临床无更客观的诊断及鉴别诊断指征；

9．联合用药易产生相互作用而影响疗效；

10．PK、PD个体差异大，尤其因遗传因素造成显著性差异的药物，如免疫抑制剂霉酚酸酯，编码UGT1A9、UGT2B7、MRP2等基因的遗传多态性对霉酚酸酯PK有显著影响，推荐行TDM。

三、TDM流程(图1)

图1

儿童TDM流程

临床实施药物治疗时，临床医师和药师应根据患儿的临床状况，结合药物特点确定患儿是否需要进行TDM。当患儿有TDM指征时，临床医师需填写TDM申请单，正确填写患儿一般信息(姓名、性别、年龄、体重等)、疾病诊断、肝肾功能状态、申请项目、采集标本类型、服药时间及剂量、对TDM药物有影响的合并用药等。确定采样时间，TDM频率，送至有资质的TDM实验室检测血药浓度，临床药师出具TDM分析结果和报告，临床医师及临床药师根据TDM分析结果对用药进行调整。

四、TDM方法

1．样本：

(1)推荐血液作为TDM首选标本，根据临床需要采用全血、血清或血浆作为检测标本。(2)年长儿童可考虑采集唾液作为TDM样本，如卡马西平、苯巴比妥及苯妥英等。以唾液作为TDM标本时，应同时满足以下条件：已知唾液药物浓度与血浆药物浓度(总浓度或游离药物浓度)有比较恒定关系；药物在唾液与血浆间能较快达到分布平衡；所用药物应无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用。标本收集宜在自然分泌状态下进行，采集后立即测定其pH值，以供解释结果时参考。若为口服用药，应在口服后充分漱口，不宜在服药后短期内取样。口腔有炎症时，不宜用唾液作为TDM标本。

2．采样时间及TDM频率：

推荐在血药浓度达到稳态后采样，根据临床需要决定采样时间。

3．TDM常用方法：

放射免疫分析法(radioimmunoassay)、荧光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay)、酶放大免疫法(enzyme-multiplied immunoassay technique)、化学发光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay)、时间分辨荧光免疫分析法(time-resolved fluorescence immunoassay)、颗粒增强透射免疫比浊法(particle-enhanced turbidimetric inhibition immunoassay)、微粒酶免疫测定法(microparticle enzyme immunoassays)、高效液相色谱法(high performance liquid chromatography)、气相色谱法(gas chromatography)、液相色谱/质谱法(liquid chromatography-mass spectrometry)等，每一方法有其自身的特点和不足，各检测中心应根据现有条件和项目要求进行选择。

五、TDM分析和报告

TDM分析和报告的内容应尽可能为临床提供更多有价值的信息，以便确定下一步治疗方案，如影响本次结果的可能原因，对异常结果的建议等。

【推荐行TDM的儿科药物】

"儿童TDM专家共识"制定团队根据TMD原则，参阅国内外相关文献，结合目前国内的临床需要，筛选出七类推荐行TDM的药物，包括抗菌药物、抗癫痫药物、抗肿瘤药物、心血管药物、平喘药、免疫抑制剂及抗精神病药物。筛选原则包括：具备TDM实施条件及指征的药物(见TDM原则)：TDM结果对临床决策具有显著帮助的药物。各类药物TDM所需样本、采样时间、TDM频率、血药浓度参考值及检测方法见表1[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。