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Graves 病的药物治疗 合理选择成就卓越疗效

原创 2016-02-26 王建华 甲状腺书院

Graves 病，即弥漫性毒性甲状腺肿，是临床最常见的一种甲亢类型，约占甲亢的 80%～85%，好发于 20～40 岁的中青年女性。本病的治疗方法主要有三种：抗甲状腺药物、放射性碘 131 治疗和甲状腺次全切除手术。其中，药物疗法以其疗效确切、简便无创、并发症少、不会造成永久性「甲减」而在临床上应用最广。不足之处是此法疗程长，停药后容易复发。下面就药物治疗涉及的一些关键问题简述如下：

哪些甲亢患者适合药物治疗？

药物治疗甲亢的适应证有：

①病情较轻、甲状腺轻至中度肿大者；②年龄在 20 岁以下、孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾疾病而不宜手术者；③术前准备；④手术后复发且不宜用放射性碘 131 治疗者；⑤放射性碘 131 治疗后的辅助治疗者。

抗甲状腺药物的作用特点及用法

临床常用的抗甲状腺药物有甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）。其作用机制均为抑制甲状腺激素的合成，但对已经合成的甲状腺激素不起作用，也不能阻止甲状腺激素的释放。

因此，抗甲状腺药物需要服用 1～2 周，待先前储存在甲状腺滤泡内的甲状腺激素大部分消耗掉以后方能见效，而要将患者的高代谢状态降至正常水平则需要 4～8 周。

甲巯咪唑的半衰期为 4～6 小时，作用可维持 24 小时，故可将全天药量于早晨一次顿服，疗效等同于每日 3 次口服；而丙基硫氧嘧啶的半衰期仅为 2 小时，药效短，故需每日服药 3 次。

此外，由于丙基硫氧嘧啶起效快，且可在外周组织抑制 T4 转变为活性更高的 T3，故是救治甲亢危象的首选药物。

抗甲状腺药物有哪些常见的副作用？

抗甲状腺药物的副作用主要有白细胞减少和药物性皮疹，其它还有肝功能损害等，这些副作用多发生在开始服药的 1～2 个月内，因此，在药物治疗最初 1～2 个月内，至少每两周要进行 1 次血液检查，包括血常规、肝功等。

当白细胞＜4？109/L，中性粒细胞＜2？109/L 时，则须加用升白细胞药物（如利血生、鲨肝醇、维生素 B4）。如果经过上述治疗，白细胞仍＜3？109/L，中性粒细胞＜1.5？109/L，同时伴有发热、咽痛、关节痛等粒细胞缺乏症状时，患者要立即停药，同时给予粒细胞集落刺激因子，加用有效广谱抗菌素对症治疗，有条件的患者应予消毒隔离，否则会导致严重感染甚至危及生命。

较轻的药物性皮疹，可加用抗过敏药物或更换其它硫脲类药物，一般不必停药；倘若皮疹严重，恶化成「剥脱性皮炎」，则须立即停药，并给予糖皮质激素治疗。　

抗甲状腺药物的合理选择

由于甲巯咪唑的安全性相对较好、药效平稳、患者治疗依从性高，故国际上推荐甲巯咪唑作为甲亢药物治疗的首选。但以下三种情况除外：①甲亢危象；②T3 型甲亢；③孕早期甲亢患者。临床上这三种情况首选药为丙基硫氧嘧啶。

如何适时调整抗甲状腺药物的剂量？

甲亢的药物治疗可分为「控制」、「减量」和「维持」三个阶段。

「控制阶段」可根据患者病情的轻重给予甲巯咪唑 10～15 mg，每日 3 次，或丙基硫氧嘧啶 100～150 mg，每日 3 次。一般 1～2 周后起效，经过 4～8 周可使甲亢症状缓解，T3、T4 恢复正常。

「减量阶段」是指每 2～3 周减量一次，每次减甲巯咪唑 5～10 mg，或丙基硫氧嘧啶 50～100 mg。经过 2～3 个月，当患者病情控制良好，每日甲巯咪唑用量为 2.5～10 mg，或每日丙基硫氧嘧啶用量为 25～100 mg 时，即可转入「维持阶段」。

「维持阶段」至少要持续 1.5～2 年。须注意的是，在用药的任何阶段，尤其当患者遭受感染或精神受创时，需加大药量，待病情稳定后再逐渐减量。

关于甲亢的辅助治疗药物

甲亢的辅助治疗药物主要有 β 受体阻滞剂（心得安等）、甲状腺素制剂和碘剂，其中碘剂主要用于甲亢的术前准备及甲亢危象的抢救，一般不作为常规用药。这里重点讲前两种药物的应用方法：

1、β 受体阻滞剂：此类药物可以改善患者交感神经兴奋的症状，减轻甲状腺激素过量所致的高代谢表现（心悸、兴奋不宁、哆嗦等），还在一定程度上减少外周血 T4 转化为 T3，一般作为「控制阶段」的辅助用药，尤其是在开始治疗的 1～2 周内，抗甲状腺药物尚未发挥作用时，对改善患者的临床症状疗效显著。但此类药物不是治疗甲亢的根本性药物，不能纠正病因，故不作为长期治疗用药，当心率降到 80 次/分以下，甲状腺激素水平恢复正常后即可停用此药。须注意的是，合并支气管哮喘或严重心衰的甲亢患者应忌用此类药物。

2、甲状腺激素制剂：现在临床上，一般是从减量阶段开始加用甲状腺激素制剂，目的是为了稳定患者下丘脑——垂体——甲状腺轴的功能，抑制促甲状腺激素（TSH）的分泌，避免因「药物性甲减」导致甲状腺肿大及突眼加重。此外，还可使甲亢的复发率明显降低。所用剂量为左旋甲状腺素（优甲乐）50～100 μg/d 或甲状腺片 20～60 mg/d。此类药物可长期服用，直至与抗甲状腺药物一起停用。

妊娠及哺乳期甲亢的用药问题

多数学者认为，怀孕不会使甲亢病情恶化。因此，甲亢并非是妊娠的绝对禁忌。但与非妊娠甲亢相比，用药方面还是有所不同。

孕早期甲亢首选丙基硫氧嘧啶，它较少透过胎盘屏障（仅为甲巯咪唑的 1/3），故对胎儿影响不大；孕中、晚期建议改用甲巯咪唑。

另外，妊娠期甲亢患者的用药剂量应适当减少，这是因为妇女在妊娠期基础代谢率本身就高，其基础心率及甲状腺激素水平较妊娠前稍高一些。

因此，宜选择最小的有效剂量，使甲状腺功能维持在正常偏高的水平，以免引起母婴甲状腺功能减退，影响胎儿的正常发育。

再者就是服用抗甲状腺药物期间能否哺乳的问题。目前认为母亲在哺乳期间只要抗甲状腺药物的用量不是太大（甲巯咪唑＜20 mg/d，丙基硫氧嘧啶＜450 mg/d）应当是安全的。

由于甲巯咪唑服用后两小时在乳汁内达到峰值，所以应避开这个时间喂奶，可以选择在喂奶后立即服药，这样到下次喂奶可相隔 2～4 小时以上。

如何掌握抗甲状腺药物的停药指征？

甲亢是一种自身免疫性疾病，其中，甲状腺刺激性抗体（TSAb）是导致本病的主要原因，抗甲状腺药物虽然能在短期内（2～3 个月）使甲状腺功能恢复正常，但要使血 TSAb 转阴却需要较长时间。

甲亢的停药指征包括以下几点：

①甲亢症状缓解，甲状腺缩小，血管杂音消失，突眼改善；②T3、T4、TSH 正常，TRH 兴奋试验恢复正常，TSAb 转为阴性；③疗程达到 2 年以上；④药物维持剂量小。达不到上述要求者，应延长抗甲状腺药物的疗程，甚至终身用药，或改用放射性碘 131 或手术治疗。停药后复发者可再用抗甲状腺药物治疗，或改用放射性碘 131 或手术治疗。

甲亢治疗过程中需要监测的指标

甲亢患者在治疗过程中，每隔 2～4 周应做一次甲状腺功能（T3、T4、TSH）检测，同时结合患者甲状腺肿大及突眼的变化情况来调整用药剂量。抗甲状腺药物可导致白细胞减少，严重者可造成粒细胞缺乏。这种情况大多发生在患者初次用药后 2～3 个月或再次用药 1～2 周后。因此，在开始的「控制阶段」，患者每周至少要化验一次血常规，以保证安全。

另外，在治疗前后均应做肝功检查。如果患者在用药前就有肝功异常，多半是甲亢本身所致，此时不必停药，随着甲亢的控制，肝功可随之恢复正常；如果患者用药前肝功正常，用药过程中出现肝功异常，则可能是药物性肝损害，此时应更换药物或改用其它治疗方法。

影响甲亢痊愈及复发的因素

影响甲亢痊愈及复发的因素概括起来有以下两点：

１、用药不当，疗程不足：减药过快、间断用药或停药过早是导致病情反复最常见的原因。目前主张在甲状腺功能恢复正常后继续维持治疗 1.5～2 年，复查 TSAb 转阴后，方可停药。若 TSAb 阳性，疗程还要延长直到完全转阴，这样才不容易复发。据观察，大于一年半的「长程」治疗，甲亢的治愈率为 60%，小于六个月的「短程」治疗，甲亢的治愈率仅为 40%。

2、强烈的精神刺激、严重感染、过度劳累、妊娠等应激状态及高碘饮食也是引起甲亢复发的重要因素。

此外，甲亢的复发与年龄、性别也有一定关系。一般来说，年轻患者和男性患者比年老患者和女性患者更容易复发。

本文作者：山东省济南医院糖尿病诊疗中心主任医师 王建华