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血液恶性肿瘤的诊断现状

1．精确诊断 

以白血病为例，早年主要依据细胞形态学及细胞化学染色诊断，后来人们发现采用流式细胞术检测的免疫表型以及染色体核型和荧光原位杂交技术（FISH）检测的染色体变化对诊断、治疗及预后判断具有重要意义，因此提出了MIC分型。随后检出的染色体易位形成的融合基因反映了白血病的生物学本质，因而提出了白血病MICM分型方案。近年来，与白血病发生及预后相关的分子异常的不断发现使得诊断越来越精细。例如在美国NCCN急性髓系白血病（AML）指南（2015 V1）中，通过联合细胞遗传学和分子学异常进行分层，其中inv（16）和t（8；21）AML均属于预后良好组，但是如果伴有c-KIT突变即归于中危组。因此，当前白血病的诊断是结合多项检测指标进行的综合评判，精确分层诊断促进了治疗分层。

 

精确诊断促进了白血病机制的深入研究、指导了规范化治疗，从而显著改善患者预后。急性早幼粒细胞白血病（APL）在FAB分型系统中被定为AML-M3亚型，随后发现其具有特征性的t（15；17）（q22；q21）及相应的融合基因PML/RARα，这是APL发病的关键。伴随着发病机制研究的深入，APL的治疗经历了化疗、维甲酸联合化疗、砷剂以及维甲酸联合砷剂的阶段，患者总体存活率由45%升至97%，成为第一个可以治愈的白血病。对于慢性髓性白血病（CML），2008年版WHO分类中已明确其具有Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因，结合染色体核型分析、FISH及PCR技术来诊断。从20世纪90年代开始，以伊马替尼为首的靶向作用于BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），使CML及Ph（ ）急性淋巴细胞白血病（ALL）疗效明显改善，尤其是CML已从致死性疾病转变为慢性病，大部分患者总体生存期已与正常人群相同。

 

2．微小残留病（MRD）的动态监测

 

MRD是指患者完全缓解后残留在体内的少量肿瘤细胞，很可能是导致肿瘤复发的根源。其主要检测方法包括流式细胞术和PCR。不同患者治疗期间MRD的动力学变化不同并具有预后意义，因而，通过MRD的监测可以了解患者低水平的肿瘤负荷、发现患者耐药表现并更早预测血液恶性肿瘤复发、尽早调整治疗方案以降低复发。MRD监测在儿童ALL治疗分层中发挥重要作用，欧洲AIEOP-BFMALL 2000临床试验显示，根据第33天和第78天的MRD能够将患儿分成累积复发率（CIR）及无事件生存（EFS）明显不同的三组。美国NCCN指南（2015 V1）、欧洲ELN推荐及中国指南均明确依据CML患者TKI治疗中特定时间点的分子学/细胞遗传学反应来评估疗效，并推荐随后的治疗：不变、换用第二代TKI或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。尤其是治疗早期（3个月及6个月）的分子学/细胞遗传学反应已证明能够预测长期的分子学反应、事件发生、疾病进展及生存。正是TKI的成功应用和BCR-ABL mRNA水平的监测推动了CML治疗目标的演变，从最初的完全血液学缓解（CHR），经过完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子学缓解（MMR）发展到深层次分子缓解（如MR4.5）。在获得稳定深层次分子反应的患者中进行的停药试验证明部分患者能够成功停药，因此CML患者"临床治愈"已成为可能。

 

根据MRD对患者分层并优化治疗策略，从而改善总体预后同样在其他血液恶性肿瘤中得以实现。北京大学人民医院AML05临床试验显示，根据巩固2~8个疗程期间的AML1-ETO mRNA水平是否下降3-log能够将t（8；21）AML患者分为低危和高危组，高危患者通过CIR下降、无疾病生存（DFS）及总生存（OS）的改善而获益于allo-HSCT，而低危患者通过OS的改善获益于化疗。在inv（16）AML患者中亦得到类似结论。多发性骨髓瘤（MM）中MRD的应用在近几年成为热点，流式细胞术和高通量测序（NGS）技术检测的MRD可以对患者进行分层。在淋巴瘤领域，随着多个新药的研发应用，MRD监测也成为治疗需求，MRD的预后意义已经得到证明。