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小肠间质瘤

小肠间质瘤是原发于小肠的胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST），是胃肠道间质瘤的一种。 疾病简介 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)的概念最早由Mazur和Clark在1983年提出，以区分一组既不是平滑肌来源也不是神经源性的消化道肿瘤。将GIST定义为包括生物学行为与起源不明的全部胃肠道梭形细胞肿瘤。1998年，Kindblon等研究表明，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表达阳性。ICC为胃肠起搏细胞，因此，有人又将其称之为胃肠道起搏细胞肿瘤(GastrointestinalPacemakerCell Tumor，GIPACT)。但GIST可发生于胃肠道外，如大网膜、肠系膜等，且GIST瘤细胞无ICC功能，因此目前也有认为GIST可能不是起源于ICC，而是起源于与ICC同源的前体细胞（间叶干细胞），这也可解释部分瘤细胞中有灶性肌源性标记表达。 GISTs免疫组化研究表明CD117（c-kit）和CD34为其重要标志物。80～100%的GISTs CD117呈弥漫性表达，而平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。60～80%的GISTs肿瘤细胞中，CD34呈弥漫阳性表达，并且良性的GISTs的CD34表达较高。CD34表达特异性强，在区别GIST s与平滑肌瘤或神经源性肿瘤时具有重要价值。

病理生理 胃肠道内GISTs通常是胃肠壁肌层内的肿块，可向腔内或浆膜面生长，由于发生在肌层，通常患者的粘膜完整，藉此可以与腺癌、淋巴瘤等肿瘤相区别，但若瘤体巨大，亦可胃肠粘膜也可能坏死导致瘤体暴露于管腔。部分病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块。肿物多呈圆形或椭圆形，有的包膜完整，有的无明显包膜。切面部分灰白，实性，质韧;部分细腻，呈鱼肉状。光镜下不同的细胞形态可按一定的比例组成肿瘤实体，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。瘤细胞排列结构多样，梭形细胞往往呈编织状、栅栏状或旋涡状排列，上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。肿瘤间质常出现黏液样基质及玻璃样变性，甚至可出现钙化，部分肿瘤组织可伴有或多或少的炎症细胞浸润。在高度危险性GISTs中出血及坏死常见，部分可出现囊性变。大量研究表明，GISTs的免疫表型不同于典型的平滑肌肿瘤及神经鞘瘤，因此GISTs的免疫组化分析也成为区别其他间叶源性肿瘤的主要方法。大多数研究道CD117在GISTs中的阳性表达率在80%~100%。但平滑肌细胞、血管平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。大部分GISTs表达CD34，其阳性率大多在60%~80%，但是在平滑肌肿瘤中也有10%~15%表达，因此特异性不如CD117。 临床表现 GISTs的发病率不高，约为1/10万~2/10万。但是GISTs却是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤。GISTs多见于中年及老年人，40岁以前少见，发病的中位年龄为50岁~65岁。据统计约60%~70%发生在胃，20%~30%发生在小肠，不足10%发生在食管、结肠及直肠，男女性无差异，GISTs也可能发生于网膜和肠系膜。GISTs的症状主要与肿瘤的大小、部位、肿瘤与胃肠壁的关系及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小者常无症状，往往在癌症普查和其他手术时无意中发现。若较大者，则可引起各种症状。最常见的临床症状为腹部不适、腹部肿块及便血。其次还有一些症状如贫血、体重下降等。

诊断鉴别 疾病诊断 诊断GISTs的方法主要借助于器械检查和病理诊断。螺旋CT扫描是GISTs最有意义的检查方法之一，不仅定位快速、准确，而且密度分辨率高，可以三维重建及CAT检查，能清楚显示瘤体及其与邻近结构的关系，为手术方案的制定提供必要的影像信息，尤其对向胃肠道外生长或同时向腔内外生长的GISTs更有意义，因为此时消化道造影及内镜检查均不能或不能完整显示肿瘤。有道MRI对肝转移灶的诊断优于CT检查，但是对于肠系膜的肿瘤，CT检查敏感性更好。确诊主要依靠病理切片检查，由于GIST大多在粘膜层一下，胃镜或肠镜无法有效活检，故术前行病理检查确诊比较困难，一般是根据临床特点进行临床诊断，术后再进行病理确诊。 恶性程度 临床判定GISTs的良恶性十分困难。对于这方面的文献各家道不一，评价的标准也不一致。Lewin等指出影响GISTs的生物学行为的因素包括：有无邻近器官的侵犯及远处转移，有无黏膜的侵犯，核分裂数，瘤体的大小，肿瘤细胞密集程度，细胞分裂数，有无出血坏死等。其中，肿瘤的大小和核分裂象被认为是判定GISTs生物学行为最有价值的指标。Emory等提出将GISTs分为良性，潜在恶性，恶性，具体如下：恶性指标有：①肿瘤具有浸润性；②肿瘤出现远近脏器的转移。潜在恶性指标有：①胃间质瘤直径5cm，肠间质瘤直径4cm；②胃间质瘤核分裂象5个/50HPF，肠间质瘤核分裂象≥1个/50HPF；③肿瘤出现坏死；④肿瘤细胞有明显异型性；⑤肿瘤细胞生长活跃，排列密集。当肿瘤具备一项恶性指标或两项及以上潜在恶性指标时，则为恶性GISTs；仅有一项潜在恶性指标时，则为交界性GISTs，否则为良性GIST。但是有道指出即使是良性的肿瘤，在10年或20年后也出现了恶性转化。因此，目前学术界倾向于废除良恶性标准。

疾病治疗 目前GIST的治疗方法主要是手术治疗和分子靶向治疗，而手术治疗目前是唯一有治愈可能的治疗手段。 国内外学者研究发现，GISTs的首次治疗非常重要，假如采取合理的首次治疗，疗效将会明显的提高。GISTs治疗方案主要是以手术为主。手术方式根据不同部位不同肿瘤分级等因素来定，原则同治疗其他实体瘤一致，仍是完整切除肿瘤及其转移或浸润的组织。肿瘤的完整切除是影响患者生存时间一个很重要的因素，完全切除术患者的生存时间明显高于不完全切除术患者的生存时间。肿瘤的完整切除取决于很多因素，比如肿瘤大小、有无远处转移或腹腔内种植、是否浸润四周组织及器官等。因此对于因各种原因不能首次完全切除的肿瘤来说，术前可采用辅助治疗措施（如服用分子靶向药物伊马替尼等），待瘤体缩小或肿瘤得到控制后再行手术切除，从而提高肿瘤的完整切除率。 研究表明，术前或术中肿瘤的破裂是不良预后的因素之一。GISTs只有一层极薄的包膜，有的甚至无包膜，手术时极易破溃，因此切不可过度牵拉或挤压瘤体，以免造成肿瘤的破裂或腹腔内种植。GISTs的淋巴转移较少见，因此一般不必行广泛的淋巴结清扫或扩大根治术。术中常规做快速冰冻切片病理检查是必要的，虽然不能作为GIST确诊的依据，但可以明确组织来源，对判定GIST及其生物学行为是有帮助的。长期随访表明，虽然超过50%的GISTs可以完整切除肿瘤，腹腔内局部复发及远处转移率仍很高。有道首次完整切除肿瘤的患者，在结束长为18个月的中位随访时间后，有90%的患者出现腹腔内、局部或转移复发，大多在术后2年内出现。。 GISTs对化疗敏感性不强，具体原因还不清楚。GISTs对放疗几乎不起作用，同时由于放射线对腹腔内重要器官如肝、肾、脾、肠道等易造成损害，不能达到足够的放疗剂量，因此很少考虑放疗。 近年来随着对间质瘤分子发病机制的研究进展，分子靶向药物成为治疗间质瘤的主要方法之一。分子靶向药物治疗的出现极大的改变了间质瘤的治疗策略和预后。目前对于治疗间质瘤的分子靶向药物主要为伊马替尼（imatinib）和舒尼替尼（Sunitinib）。其适应症为手术无法切除或复发性的间质瘤，临床上也有时用于术前新辅助治疗，以期缩小肿瘤体积达到完整切除。