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TORCH及人乳头瘤病毒感染检测在孕前及孕期中应用再评价

       近年来，国内对于优生优育愈发重视，产前诊断技术亦迅猛发展，但同时也存在相应的问题。例如，由于没有统一规范、指南，以及各地方医疗水平的差距，某些检查出现在不适宜的孕周，以致临床意义不明确，医生无法解释结果，无法给予明确的指导，给患者带来精神上的压力及痛苦，甚至错误地放弃胎儿。本文就TORCH及人乳头瘤病毒（HPV）感染相关问题进行讨论。

一、TORCH感染对妊娠的影响

TORCH指一组病原微生物：T（toxo-plasma，TOX，弓形虫），O（others，如柯萨奇病毒、梅毒螺旋体、微小病毒等），R（rubella virus，RV，风疹病毒），C（cytomegalovirus，CMV，巨细胞病毒），H（herpes simplx virus，HSV，单纯疱疹病毒，分为Ⅰ和Ⅱ型）。由Nahmias等于1971年最早提出，是一组可引起先天性宫内感染及围产期感染致新生儿畸形的病原体。

孕期TORCH感染后绝大多数表现为无症状隐性感染或亚临床感染，但无论是显性感染还是隐性感染均可经胎盘传染给胎儿，孕早期感染率虽低，但对于胎儿的损害严重，可导致胎儿严重畸形甚至流产、死亡[1]。弓形虫感染主要侵犯胎儿的中枢神经系统，可导致胎儿脑积水、小头畸形、胎儿肝脾肿大、腹腔积液、胎儿生长受限等，新生儿可出现抽搐、脑瘫、视听障碍、智力障碍等，其发病越晚，中枢神经系统损害与智力障碍发生率越低。风疹病毒感染可导致胎儿先天性风疹综合征(CRS)。耳聋、白内障及先天性心脏病是CRS最常见的三联症，有些并不是出生后立即发生CRS，而是出生后数周、数月甚至数年后才逐渐表现出来。有文献报道，在孕早期感染者胎儿90%受影响，妊娠12周后感染胎儿50%受影响，其中15%~50%可发生畸形，而20周以后畸形发生罕见[2]。可见胎龄越大，畸形发生率越小。巨细胞病毒感染主要侵袭和损害中枢神经系统、心血管系统及肺、肝、肾等器官造成畸形、流产、死胎等[3]，妊娠期复发性巨细胞病毒感染其危害性小于原发性感染[4]。单纯疱疹病毒感染主要表现为脉络膜炎、视网膜炎、晶状体混浊、心脏异常如动脉导管未闭、肢体异常如短指或短趾、脑发育不良、脑积水等，亦常见流产、早产等。

对于妊娠前（计划妊娠）或妊娠早期TORCH筛查结果的解读：IgG、IgM均为阴性，提示未感染可以妊娠，可提前3个月注射风疹疫苗；IgG阴性、IgM阳性，可能发生急性感染，亦可能是假阳性或长期携带，需定期再次复查，如2~4周后IgG转为阳性，为急性感染，如未妊娠者需推迟计划妊娠时机；如为妊娠者需确定胎儿是否感染，推算孕龄并行其他产前诊断检查；如IgG结果不变，为非急性感染，假阳性[5]；IgG阳性、IgM阴性，提示既往已经感染了该病毒， 可以妊娠；IgG、IgM均为阳性，对于弓形虫来说可能是急性感染期，对于其他病毒感染可能是感染后期，需加做IgG亲和实验，复查IgG是否连续双份血清出现4倍增高，如果确定是急性感染，需推迟计划妊娠时机，如为妊娠期需推算孕龄并行其他产前诊断检查。

目前，国内外学者、专家对于TORCH是否作为产前筛查及孕期检查项目仍存在较大争议。国外一些学者认为，由于TORCH检查的局限性，筛查结果无法确定感染时机，无法提供宫内感染、新生儿畸形的决定性证据，大量的筛查无论对于人力、物力、财力都是一种浪费，且可能造成过多的、甚至错误的临床干预，以致于给孕妇及家庭带来严重的精神心理压力及经济负担，美国、澳大利亚等国家已不再将TORCH组合作为常规孕前及孕期检查项目，而是具有针对性地进行某些病原微生物的检测。中华医学会妇产科学分会产科学组提出的《孕前和孕期保健指南(2012)》中指出：血清学筛查目前对于弓形虫、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒这3种病原体没有成熟的筛查手段，孕妇血清学特异性抗体检测均不能确诊孕妇何时感染，胎儿是否受累以及有无远期后遗症，也不能依据孕妇的血清学筛查结果来决定是否需要终止妊娠；建议孕前筛查或孕期有针对性地筛查，不宜对所有的孕妇进行常规筛查，避免给孕妇带来心理的恐惧和不必要的干预。但另有国内大量学者对于我国各地区的育龄期妇女进行TORCH组合筛查发现，国内一些地区的TORCH感染仍存在一定发生率，及时筛查后适当预防及干预降低了国内某些出生缺陷的发生，提高了出生人口质量，对优生优育具有重大意义。妊娠期孕妇可能出现内分泌失调及自身免疫力下降，可能导致体内存在的隐性感染进展为活动期或孕早期感染相关病原微生物，导致不良妊娠结局或不同程度的胎儿宫内感染、新生儿畸形的发生，但妊娠20周后宫内感染率降低。因此，建议有条件的地区可于孕前3~6个月行TORCH检查，如有宠物接触史、食用未煮熟的肉食品等高危因素，应于孕前及孕早期行TORCH检查，且尽量避免再次接触。如孕前出现IgM阳性，应采取相应治疗措施，推迟计划妊娠时机；如孕早期出现感染，应根据感染类型，具体分析，充分告知患者，权衡利弊后选择性终止妊娠。笔者不建议孕中期行TORCH检查，即使孕中期TORCH检查异常亦不能盲目终止妊娠，需结合超声检查是否同时存在胎儿结构异常，如脑室扩大、生长发育迟缓、羊水过少、颅内钙化脑积水、心脏畸形等，必要时行介入性检查（如羊水穿刺、脐血穿刺），因IgM无法通过胎盘，如羊水或脐血中存在IgM，则胎儿可能存在宫内感染。作为一名合格的产科医生，应选择适当的检查项目及检查时间，并对孕妇及家属做出全面、合理的解释，避免造成不必要的恐慌及过多的干预。

二、HPV感染对妊娠母儿结局的影响

HPV是妇科较常见的一种性传播疾病的病原体，其分为高危型HPV及低危型HPV，其中15种高危型HPV已被证实与宫颈癌密切相关，其中HPV16、HPV18是中国女性宫颈癌发病的高危分型；另外，低危型HPV主要与生殖器尖锐湿疣等良性疣相关，其中尖锐湿疣主要由HPV6、HPV11引起，且儿童喉乳头状瘤、结膜乳头状瘤和生殖器疣也与HPV6、HPV11相关[6-7]。近年来，HPV感染的发病率显著升高，不同文献对于妊娠期HPV感染率报道不一致，为5.4%～68.8%[8]，所以妊娠期是否增加HPV的易感性尚存在争议。另有文献报道，既往HPV感染的育龄期妇女，即使治愈后妊娠，其妊娠期间再次感染HPV的发生率要高于正常。

由于妊娠期盆腔外生殖器血运丰富，胎盘分泌大量的绒毛膜促性腺激素、雌激素、孕激素、胎盘生乳素等抑制免疫反应[9]，使母体出现免疫耐受或免疫反应无应答，且胎儿宫内发育过程中也可产生大量胚胎抗原抑制母体的免疫反应。因此，母体的抗病毒感染能力降低，加之妊娠期HPV复制活跃，且阴道分泌物增加，利于HPV生长，所以妊娠期HPV感染较非孕期活跃，可出现多发、巨大下生殖道疣状物。通常，分娩后可见到疣体缩小或消退以及细胞学改变消失。

目前，尚未见文献报道高危型HPV感染致新生儿畸形、临床发病或感染等；而低危型HPV感染，尤指HPV6、11有垂直传播的可能，存在致新生儿呼吸道乳头瘤病可能[10]。有学者指出，妊娠期患生殖道尖锐湿疣是新生儿呼吸道乳头状瘤病的高危因素，新生儿呼吸道乳头瘤病发生率是未感染HPV孕妇的200多倍，其发生率为0.7%[11]。但也有研究提示，下生殖道尖锐湿疣的孕妇阴道分娩并非一定感染新生儿，并导致新生儿呼吸道乳头瘤病的发生，且胎膜早破或产程中某些操作与新生儿呼吸道发生乳头瘤病并不相关。有文献指出，患有尖锐湿疣的孕妇外周血、羊水、胎盘、胎膜和新生儿脐血中可检测出HPV的存在，故剖宫产亦并非可100%避免发生新生儿呼吸道乳头瘤病，但可能一定程度地降低其发生率。亦有文献指出，分娩方式与新生儿HPV感染并无相关性。综合文献，妊娠期生殖道HPV感染导致新生儿呼吸道乳头瘤病的发病率较低，妊娠期生殖道HPV感染并非是剖宫产的指征，但如生殖道多处、巨大疣状赘生物阻碍产道也可剖宫产终止妊娠。有研究表明，在孕前已接种了HPV疫苗，其对病毒的母婴垂直传播无阻断效应[12]。

虽然妊娠期HPV感染对新生儿预后影响相对较小，且我国《孕前和孕期保健指南(2012)》中并未将HPV检测作为必查项目，但HPV感染对女性危害很大，严重可致宫颈癌的发生，而且目前各种社会原因使得HPV感染的高危因素日趋普遍，所以笔者建议除正常的定期宫颈癌筛查外，计划妊娠前应行HPV检测，如异常可及时治疗，避免妊娠这一特殊时期对检查结果解读的影响以及对某些治疗的限制。虽然有文献报道孕期HPV感染存在一定的发生率，甚至有些专家认为妊娠期HPV感染的发生率高于非孕期，且孕晚期HPV感染的发生率明显增高，但笔者认为一部分孕期HPV感染在分娩后自然转阴，且孕期检测结果阳性对临床治疗的指导意义较小，所以笔者并不建议对于妊娠前已行HPV检测的孕妇在孕期再次检测。对于妊娠妇女，应尽量避免HPV感染高危因素的发生，降低妊娠期HPV感染的风险。