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[Nat Rev]靶向药物的十年：实体瘤领域的成功、毒性及挑战

Nature Reviews近期出版的医学十年特刊中，对近十年来各个领域获得的进展进行了盘点，并对未来进行了展望。本文是该刊关于过去十年靶向治疗进展的综述，医脉通编译报道。

在癌症药物治疗方面，过去十年出现了巨大的转变，从广谱细胞毒药物转变为高靶向性药物。在过去的几年里，FDA批准用于实体瘤治疗的靶向药物有了显著的增加。受到FDA批准第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼治疗慢性髓样白血病（CML）的鼓舞，肿瘤医生和患者希望靶向治疗药物对于大多数癌症都能比细胞毒化疗有更好的效果和更低的毒性。经过了十年的临床研究与几个信号通路上获得的成功，比如乳腺癌方面的HER2靶向治疗，非小细胞肺癌（NSCLC）方面的EGFR和ALK抑制剂治疗，肾癌方面的抗血管生成治疗，以及转移性黑色素瘤方面的BRAF靶向治疗，人们对靶向治疗有了更佳深入的理解。

过去十年间，抗体和小分子药物得到了快速的发展。这些药物在疗效方面被进行了大量的评估，从最开始的临床存在获益到后来细化到分子机制方面活性的研究结果。例如西妥昔单抗，一种靶点为EGFR细胞外部分的嵌合型单克隆抗体，最初在非选择性的结直肠癌（CRC）患者群中改善了生存；然而经过了一些大型试验对肿瘤样本的亚组分析，人们发现存在KRAS突变的肿瘤对西妥昔单抗是不敏感的1。

同时，人们开发出了一种可以作为补充的抑制EGFR的治疗策略——以ATP结合位点为靶点的小分子TKI。这类药物中的一种，厄洛替尼最初在2004年获得FDA批准二线治疗非选择性的NSCLC。有趣的是，在早期临床试验中，一个亚组表现出了非常显著的肿瘤缩小，这使人们开始对肿瘤特异性进行鉴定，是否具有敏感的EGFR突变，对肿瘤是否会对厄洛替尼产生应答具有非常强烈的预测作用。随后，厄洛替尼在治疗EGFR突变的NSCLC方面取代化疗成为一线治疗方案2。尽管如此，在很多其它肿瘤类型中，这种靶向治疗带来的缓解是不能持续的，仅需要一个简单的EGFR二次突变，肿瘤细胞就可以获得耐药性，而这发生在将近一半的此类癌症中。重要的是，确定这类突变也是找到可能解决耐药性的治疗方案的关键。

在黑色素瘤方面BRAF V600E突变也是一个重要的例子，尽管相对普遍（将近50%的黑色素瘤患者携带这种突变），并已存在口服的小分子TKI可对其进行靶向治疗3，但是通常肿瘤缓解持续时间较短，并仅能较少的改善总生存。事实上，在高突变性的肿瘤中迅速出现耐药性是非常普遍的，影响因素很多，并且在治疗早期就会发生。前临床分析显示，针对多个驱动基因联用多种靶向治疗将可以最大程度的杀死癌细胞并阻止耐药的出现。例如在黑色素瘤方面，将BRAF抑制剂和下游激酶MEK阻断剂联用，已经显示出能够改善转移性黑色素瘤患者的无进展生存（并在2014年通过了FDA的审批），但是这类方案同时也带来了不良事件的增加，以及“经济毒性”4。

在NSCLC方面，一种不常见的肿瘤基因重排EML4-ALK的发现，促使克唑替尼接受试验评估和快速审批——仅用了4年。克唑替尼是作为肝细胞生长因子受体（也被称为MET）抑制剂设计的，但同时表现出了靶向以外的针对ALK的活性5。对肿瘤进行重复活检已经显示在ALK出现了一系列的二次耐药性突变，而更新一代的TKI将会针对这种受体进行治疗。在这类二代ALK抑制剂中，色瑞替尼由于在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出的有希望的疗效，从而在2011年接受了FDA的加速审批6。过去十年还出现了其它对抗耐药的方案，包括将最开始的靶向药物作为非靶向药物的载体。T-DM1是一种HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和美登素衍生物DM1的偶联物。该药是这类药物中第一个获得FDA批准的药物，并已证明了在治疗曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌方面的疗效7。

       靶向治疗也为根治性治疗后预防疾病复发带来了新的希望。从上世纪90年代开始，曲妥珠单抗就被应用于HER2靶向治疗，但是直到2005开始，才有一系列辅助治疗试验证明了其辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的患者能够显著降低复发率。随着更长时间的随访，对于这种曾经致命的乳腺癌亚型，复发率的降低转化成了持续性的总生存改善8。

        而对转移性疾病进行辅助治疗试图转化为获益的尝试则并没有这么成功，在CRC患者接受完全切除后给予抗EGFR抗体西妥昔单抗或抗VEGF抗体贝伐珠单抗均未观察到获益。

然而在伊马替尼敏感的胃肠道间质瘤患者中，手术后给予伊马替尼在DFS方面和OS方面均有改善9。有趣的是，3年的长期方案要由于1年的方案，这说明靶向治疗对于微小转移灶表现出了细胞抑制作用，而不是细胞毒作用。

       并不是所有的靶向治疗在肿瘤敏感性和耐药性的分子基础方面都进行了如此清晰深入的研究。抗血管生成药物贝伐珠单抗在一线治疗CRC和NSCLC方面表现出了疗效，但是经过了对正常组织和肿瘤组织的大量研究后，依旧没有找到能够预测贝伐珠单抗治疗是否会有获益的直观的生物标志物。

           而通常化疗耐药的肾细胞癌则对一系列抗血管生成治疗方案都表现出了敏感性，包括贝伐珠单抗和小分子VEGF受体抑制剂，例如索拉非尼，舒尼替尼，帕唑帕尼和阿西替尼。在这些当中，舒尼替尼治疗的中位PFS是曾经的标准治疗IFN-α的两倍多10。

         在毒性方面，很多靶向治疗都被认为与重要的不良事件相关，尽管这些毒性来自于治疗机制（比如EGFR抑制剂的皮肤和胃肠毒性以及VEGF抑制剂的高血压）并且是非清髓性的。事实上，在注册试验中，与对照干预相比，靶向治疗通常会增加高等级不良事件发生率、治疗中断以及治疗相关死亡。因此，不应当期待靶向治疗比之前的‘非靶向’化疗毒性更低。

对于已知存在有效靶向治疗的肿瘤类型来讲，未来十年内将要面临的挑战包括使用下一代药物或联用方案，来应对或预防肿瘤在已存在药物的治疗中发生耐药。此外，辅助治疗中加入靶向药物可能推迟或预防复发。在未来十年中，研究可能会进一步揭示可以进行靶向治疗的靶点，但是大多数“容易摘的果子”已经被发现了。因此，鉴于目前治疗方法存在的局限性，靶向治疗可能将不再是大多数癌症患者的灵丹妙药。

事实上，针对孤儿疾病的基因分析显示，携带不可成为靶点的或罕见的驱动基因突变的癌症，很有可能在人类癌症谱中变得越来越常见，同时很多癌症会有多重驱动基因。对于这类癌症患者，希望在于改善对于他们的癌症似乎有效的药物的审批和研究的可及性，还在于抗癌研究的新思路，例如免疫治疗，可能会与化疗和靶向治疗协同进行。