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细菌性脑膜炎诊疗指南

细菌性脑膜炎治疗指南——美国感染性疾病协会（IDSA）制订，2004年发表

目的

制订本指南的目的是为临床医师提供诊断和治疗细菌性脑膜炎的建议。细菌性脑膜炎病人在发病的初始阶段，一般先在基层医疗单位或急诊科接受治疗，通常在感染科医生、神经内科专家、神经外科专家的会诊指导下进行。与其它许多感染性疾病相比，细菌性脑膜炎的抗微生物治疗的依据不是来源于按照随机前瞻双盲设计的临床实验，最早的治疗依据多从实验动物感染模型获得。经常使用的实验动物模型是兔子，将其麻醉后臵于实验台上，小脑延髓池穿刺以便获得CSF，先取得常规CSF标本，然后注入微生物。CSF标本要进行白细胞计数、生化检查、CSF抗菌药物浓度测定。同时研究：脑膜炎对药物穿透屏障的影响，药物在脓性CSF中的抗菌效果评价（以杀菌速率表示），药物在CSF中的药效学等。通过这些动物实验得到的结果，临床选用对细菌性脑膜炎有效的药物进行试验。

在本指南中，我们推荐了细菌性脑膜炎的诊断和治疗方法。建议的分类和分级（强烈程度和可靠性）见表1。指南于2004年5月发表。

表1 IDSA-USPHSGS临床指南提供建议的分类和分级

分类与分级 定 义

建议强烈程度

A 充分的证据支持采纳此建议，此建议应该采纳

B 相对充分的证据支持采纳此建议，此建议通常应该采纳

C 支持此建议的证据不很充分，此建议可视具体情况决定是否采纳，为非强制性

的

D 相对充分的证据支持不可采纳此建议，此建议通常不应该采纳 E 充分的证据支持不可采纳此建议，此建议不应该采纳

依据的可靠性

Ⅰ 依据来源于1个以上设计严谨的随机对照实验

Ⅱ 依据来源于1个以上经过良好设计的临床实验，但实验不是按随机原则设计的；

或来源于大样本或病例对照的分析研究（最好是多中心的）；或来源于多个时间

段；或来源于结论明确的无对照实验

Ⅲ 权威专家的观点；以临床经验为基础；描述性研究或论文；专家委员会的报告 初始治疗方法

对疑为急性细菌性脑膜炎的患者，初始处理措施包括对脑膜炎症状的尽早识别、快速诊断以及及时的抗菌治疗和辅助治疗。婴幼儿处理步骤见图1，成人处理步骤见图2。 图1 怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者处理步骤

怀疑细菌性脑膜炎

↓是

是否存在以下情况：免疫功能受损或受抑制；特定的CNS疾病史1；视盘水肿；或局部神经功能缺陷2；其它不能立即做腰穿的情况

↓否 ↓是

血培养和腰穿STAT3 血培养STAT

↓ ↓

地塞米松4 经验抗菌治疗5 6 地塞米松4 经验抗菌治疗5

│ ↓

│ 头部CT检查结果阴性

↓ ↓

CSF结果支持细菌性脑膜炎←——————做腰穿

↓是

继续治疗

1.包括与CSF分流、脑积水、创伤等有关的疾病，神经外科术后并发症及各种占位性病变。

2. Ⅵ或Ⅶ脑神经麻痹不是延迟腰穿的指征。

www.yihu.com：立即，应紧急干预。

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4.见下面细菌性脑膜炎婴幼儿患者辅助用地塞米松的推荐用法。

5.见表4。

6. 取得CSF后应立即给予地塞米松和抗菌治疗。

图2 怀疑细菌性脑膜炎成人患者处理步骤

怀疑细菌性脑膜炎

↓是

是否存在以下情况：免疫受损或受抑制；CNS疾病史；新发癫痫；视盘水肿；意识改变；局部神经功能缺陷1；其它不能立即做腰穿的情况

↓否 ↓是

血培养和腰穿STAT 血培养STAT

↓ ↓

地塞米松2 经验抗菌治疗3 5 地塞米松2 经验抗菌治疗3

│ ↓

│ 头部CT检查结果阴性

↓ ↓

CSF结果支持细菌性脑膜炎 ←—————— 做腰穿

↓是

CSF革兰染色阳性

↓否 ↓是

地塞米松2 经验抗菌治疗3 地塞米松2 针对性抗菌治疗4

1.见表2。

2.见下面细菌性脑膜炎成人辅助用地塞米松的推荐用法。

3.见表4。

4.见表3。

www.yihu.com取得后应立即给予地塞米松和抗菌治疗。

一旦怀疑是急性细菌性脑膜炎，必须及时采血送细菌培养，同时立即做腰穿，看CSF检查结果是否支持临床诊断。部分病人，怀疑细菌性脑膜炎，但无法立即执行腰穿以帮助诊断（不能取得CSF），医生考虑其临床症状与中枢神经系统器质性损伤或者引起颅内压升高的其他原因相关，因此下医嘱腰穿前先做头部CT检查。那些先做CT检查或因其它原因而推迟腰穿的病人，可能会经过较长时间才能确诊细菌性脑膜炎并开始适当的治疗。这些病人，在做腰穿前或送去做CT检查前，应先取血做细菌培养并立即给予抗菌药物和其它辅助治疗。如果病人确实是急性细菌性脑膜炎，延误治疗会使发生后遗症和死亡的可能性增加。经验抗菌治疗可根据患者的年龄及其它各种易感因素选择。腰穿前给予抗菌治疗使CSF细菌培养和革兰氏染色结果阳性率降低，但是治疗前的血培养和CSF结果（如升高的白细胞数，降低的糖浓度，升高的蛋白浓度）将为诊断细菌性脑膜炎提供依据。当CSF检查进行后，如果CSF革兰染色为阳性，那么成年患者即可开始针对性抗感染治疗。1月龄以上的细菌性脑膜炎患儿，在等待检验结果期间，可经验给予万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟；因为CSF革兰染色的结果有赖于看涂片的实验员的专业经验，有些专家也将这一方案用于成年细菌性脑膜炎患者的经验治疗。CSF革兰染色结果阳性时可能需修改方案，在这2种药物基础上联合其它药物，例如，CSF涂片发现革兰阴性杆菌时可联合氨苄西林。如果革兰染色结果是阴性的，则根据患者的年龄和易感因素选择给予经验抗菌治疗。

对怀疑有细菌性脑膜炎的患者，哪些应先做头部CT检查再做腰穿？

颅内压升高的病人，腰穿的并发症从轻度不适到发生有生命危险的脑疝有很多种。腰穿术后，因为移走了部分CSF，腰部CSF压力一般都会有轻微、短暂的下降。有颅内占位性病变的患者，颅内压由上而下呈梯度降低，腰穿可使压力差加剧并可突然引发脑疝。这种并发症的发生率还不清楚。过去的一项研究调查了129例颅内压升高患者腰穿后的结果，在腰穿后48h，1.2%视盘水肿患者发生不良反应，12%无视盘水肿患者发生不良反应。把这些数据与一项418例视盘水肿患者的回顾分析研究结合起来，作者认为，腰穿后实际严重并发症的发生率远低于1.2%。另2个研究指出脑疝的发生率>1%。另外，一项302例婴幼儿细菌性脑膜炎的研究发现，腰穿后8h内脑疝的发生率为6%。

最近一项301例成人细菌性脑膜炎患者的研究中，与头部CT检查结果异常相关的基本特征

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包括：年龄≥60岁，有中枢神经疾病史（如器质性病变、中风和局部感染等），免疫低下状态（如HIV感染或AIDS、免疫抑制剂治疗或移植等），发病前1周内发生过癫痫，某种特定的中枢神经系统症状（如意识不正常、不能连续正确回答2个问题或不能连续准确完成2个指令、凝视麻痹、视野不正常、面瘫、上肢轻瘫、下肢轻瘫、语言不清）。235例病人做了CT检查，96例没有以上基本特征，其中93例CT检查结果正常，阴性预测值为97%。另3例病人，仅1例CT发现轻微器质病变，这3例均接受了腰穿，没有发生脑疝。这一调查结果还需在怀疑脑膜炎的不同人群中被证实。在这一调查结果基础上，成年患者若具有上述基本特征应当先做CT检查再做腰穿（表2，B-Ⅱ）。另外，一些权威认为，那些有短暂的、阵挛性癫痫发作的病人，应在发作结束30分钟后再做腰穿，癫痫持续时间较长的患者则不能做腰穿，因为癫痫可能与短暂的颅内压升高有关。上述情况不适用于儿童，因细菌性脑膜炎患儿在入院前发生癫痫者将近30%。

细菌性脑膜炎的诊断依赖于腰穿后CSF的各项检查。开放的颅内压一般在200~500mm水柱之间，患急性细菌性脑膜炎的新生儿、婴幼儿和儿童则略低一些。CSF浑浊，与其含有WBC、RBC、细菌及（或）蛋白质相关。未经治疗的细菌性脑膜炎患者，WBC计数升高，一般在1000~5000个/mm3范围内，有时这个范围可能更广（低于100或高于10000个/mm3）。细菌性脑膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒细胞为主，占80%~95%之间，急性细菌性脑膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴细胞为主（淋巴细胞或单核细胞>50%）。大约50%~60%的病人CSF中糖浓度2个月患儿，其CSF糖浓度与血糖浓度之比≤0.4，诊断细菌性脑膜炎的敏感性为80%，诊断特异性为98%。因为新生儿期CSF糖浓度与血糖浓度比值较高，因此在这组人群中比率≤0.6时定为异常。几乎所有细菌性脑膜炎患者CSF蛋白浓度都是升高的。未给予抗菌治疗的患者其CSF细菌培养结果阳性率为70%~85%，培养鉴定致病菌常需48小时。因此，可以考虑其它快速诊断致病菌的检测方法。

革兰氏染色 CSF革兰氏染色是一种快速、准确鉴别致病菌的方法。社区获得性脑膜炎患者检出致病菌阳性率为60%~90%，特异性为≥97%。细菌革兰氏染色的检出与CSF中细菌浓度有关，当浓度≤103菌落形成单元（CFU）/ml时革兰氏染色阳性率为25%，当浓度为103~105CFU/ml时革兰氏染色阳性率为60%，当浓度≥105CFU/ml时革兰氏染色阳性率为97%。通过细菌离心技术，革兰氏染色细菌发现率可增高近百倍。革兰氏染色细菌的检出率还与致病菌种属有关：肺炎链球菌阳性率90%，流感嗜血杆菌阳性率86%，脑膜炎奈瑟菌阳性率75%，革兰阴性杆菌阳性率50%，单核细菌增多性李斯德菌阳性率约为1/3。有时CSF革兰氏染色出现假阳性结果，原因可能是检验技师判断错误、试剂污染或腰穿时使用了咬合针（里面有被细菌污染的皮肤碎屑）。但总体来讲，这种方法用于诊断细菌性脑膜炎时快速、价格不贵且有很高的特异性。然而，对已经使用了抗菌药的患者，革兰氏染色的阳性率不到20%。我们推荐，怀疑患者是细菌性脑膜炎时均做CSF革兰氏染色（A-Ⅲ）。

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区分细菌或病毒感染的实验室检查？

一些病人，其CSF生化结果提示细菌性脑膜炎，但其CSF革兰氏染色和细菌培养均为阴性，没有其它实验能确定细菌性脑膜炎的诊断。如果将各种实验结果综合分析，有助于判断细菌性脑膜炎还是病毒性脑膜炎。在一项422例急性细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎分析研究中，当CSF糖浓度＜34mg/dl，与血糖之比＜0.23，CSF蛋白浓度＞220mg/dl，白细胞计数＞2000

33个/mm或中性粒细胞＞1180个/mm时，细菌性脑膜炎比病毒性脑膜炎的可能性更大，有≥

99%的肯定性。另一项成人细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎的回顾性研究证实了这一结果，但

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其临床实用性有待更多的依据。这些标准不能作为决定脑膜炎患者是否给予抗菌治疗的依据，还需进行其它对诊断有帮助的实验检查。

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对怀疑细菌性脑膜炎的患者什么时间开始给予抗菌治疗？

关于细菌性脑膜炎患者抗菌药物的应用时间与临床预后的关系，没有前瞻性临床研究。现有研究只观察了抗菌药物应用前症状的持续时间与预后的关系，观察指标不是脑膜炎的持续时间。依靠目前临床研究成果，致病菌侵入中枢神经系统引起感染的时间还不能准确确定。许多医生凭直觉认为，患者细菌性脑膜炎的症状持续时间越长，预后不良的可能性越大，尽管没有可靠资料证实一想法。一些研究结果表明，不良预后与开始抗菌治疗前CSF中存在大量抗原或大量微生物有关，给予抗菌治疗24小时后CSF中细菌仍未清除是产生神经系统后遗症的一个高危因素。延误抗菌治疗可能与临床转归差有直接关系，在此基础上，如果医生对细菌性脑膜炎患者未能及时诊治，可认为医生治疗失当。

伦理不允许在临床研究中设计这样的试验——故意延误患者的抗菌治疗而评估其预后。对于细菌性脑膜炎诊治中的延误是否影响患者预后的问题，有几篇文章综述了已发表的可用文献。一篇综述调查了22项研究共4707例患者，它认为，开始抗菌治疗前症状持续时间与后来发展的后遗症是有关系的。这些研究或多或少都有些不完善，包括患者人口数据、研究对象数量、致病微生物、随访时间等。而且，相关的资料经常是不连续的，不是所有的研究都设计严谨。这篇综述的作者建议，如果临床表现为非特异性疾病（如症状表现不明确），短期延迟（＜3~5d＝抗菌治疗并不会使患者发生后遗症或死亡的危险增加。如果是爆发性脑膜炎，延误抗菌治疗似乎也与临床预后无关。那些有明确的脑膜炎病史的患者，延误治疗使严重后遗症危险明显增加。后来发表的一篇综述分析了27项研究（包括前一篇综述中的许多研究），截止到1995年8月总计5585例患者，仅20%的研究中特别明确了相关“症状”，但不能确定这些 “症状”是否表示“脑膜炎前期”或预示细菌侵入中枢神经系统。作者认为，因为细菌性脑膜炎没有特异性的临床特征，回顾患者的疾病过程和症状变化只是疾病的外在表现，而不能确定致病菌侵入中枢神经系统的时间。

许多回顾性研究对此也进行了分析。其中一项研究分析了英国305例住院细菌性脑膜炎患者，其中53例（17.4%）入院前就接受了抗菌治疗，在这53例患者中，仅1例死亡（1.9%）；另252例入院前未用抗菌治疗的患者中，有30例（12%）死亡，两者对比差异明显。这一结果使得英国感染病学会推荐：对所有怀疑细菌性脑膜炎的成年患者，接诊后（包括紧急转院前）应立即静脉给予适当的抗感染药物。另一项新近的研究分析了美国269例社区获得性细菌性脑膜炎成年患者，总结出3条与不良转归有关的基本临床特征：低血压，意识改变，癫痫发作。在此基础上，将患者的转归分为3个等级：初级、中级和高危级，用这3个因素来预测临床转归。结果证明，患者到急诊后如果延误抗菌治疗，与不良预后有直接关系，患者病情加重，其预后也较差。这些资料表明，给予抗菌治疗阻止病情进一步恶化可改善预后。 对于怀疑或已证实的细菌性脑膜炎患者，什么时机给予抗菌治疗呢？关键在于在患者临床症状恶化到非常严重的程度之前给予抗菌治疗，否则，即使患者得到了适当的抗菌治疗也很难完全康复。然而，细菌性脑膜炎的预后与多种因素有关，不总是与症状持续时间有关。有些患者在入院几小时内即确诊和治疗，但也会有后遗症，而有些患者症状持续了几天，但无明显后遗症。但是，我们不能确定病情何时会发展到比较严重的程度。一旦怀疑或确诊为细菌性脑膜炎，应尽可能快的给予抗菌治疗。患者有细菌性脑膜炎症状时，应在入院前就给予抗菌药物治疗。最近的2项回顾性研究支持了这一观念。一项研究证实了早期给予抗菌治疗可降低死亡率，另一项显示当患者的意识恶化程度未到格拉斯昏迷评分10级以下而及时得到抗菌治疗，在神经病学治疗结果和存活方面都有受益。但所有这些资料还不能明确从医生接诊患者开始到给予第一剂抗菌药的最短间隔（C-Ⅲ）。总体来讲，细菌性脑膜炎是神经病学急症，一旦诊断考虑是这种疾病，应尽早给予适当的治疗。

怀疑或已证实细菌性脑膜炎时，抗菌药物的选择

一旦CSF检查结果支持细菌性脑膜炎，就应开始抗菌治疗。CSF革兰染色确定出致病菌后，给予针对性抗菌治疗（见表3）。如前所述，万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟的经验治疗，常用于疑为细菌性脑膜炎的婴幼儿患者，也有些专家推荐用于成人。当腰穿延迟时（如送去做头部CT的患者），或当革兰氏染色阴性时，给予经验抗菌治疗。不论是针对性治疗还是经验治疗，当前病原菌对抗菌药物的敏感性为选择用药的重要依据。开始治疗前，必须考虑细菌的耐药的问题。针对性抗菌药物和剂量分别见表5和表6。

菌时，在标准治疗方法（头孢曲松或头孢噻肟联合万古霉素）的基础上再联合氨苄西林，如果是革兰阴性杆菌感染则考虑联用氨基糖苷类。

1. 头孢曲松或头孢噻肟；

2. 如果应用了地塞米松，一些专家认为应当加用利福平；

3. 加替沙星或莫西沙星；

4. 应考虑联合氨基糖苷类。

1. 头孢曲松或头孢噻肟；

2. 某些专家在应用地塞米松的同时加用利福平；

3. 对于婴幼儿，万古霉素可以单独应用，除非革兰氏染色显示存在革兰阴性杆菌。